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7.7: Telómeros - Biología

7.7: Telómeros - Biología


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Si existe un mecanismo para reconocer los extremos sueltos del ADN, ¿qué pasa con los extremos de cada cromosoma eucariota? Son cromosomas lineales, por lo que tienen extremos, ¿verdad? ¿Qué evita que los sistemas de reparación de rotura de doble hebra los reconozcan erróneamente como ADN roto y concatenen todos los cromosomas juntos? Curiosamente, la respuesta a esta pregunta está íntimamente ligada a la respuesta al problema de la replicación final, al que se aludió muy brevemente en nuestra descripción de la replicación.

El problema de la replicación final afecta a todos los cromosomas lineales. Todo se reduce a un simple hecho: se necesita un cebador de ARN para iniciar cualquier replicación del ADN. Entonces, en el extremo 5 'de cada hebra hay un cebador de ARN (Figura ( PageIndex {24} ) en amarillo) que se elimina mediante el proceso de corrección de errores. Por lo tanto, con cada ronda de replicación, se pierde información del extremo 5 'de cada hebra de cada cromosoma.

Eventualmente, se pierden genes cruciales y la célula morirá; lo más probable es que muchas funciones celulares se vean comprometidas mucho antes de que eso suceda. La solución al problema de la replicación final podría considerarse más un tratamiento de los síntomas que una cura, para usar una analogía con la medicina. En resumen, durante las primeras etapas de la vida de un organismo, se agrega una gran cantidad de ADN no codificante a los extremos del ADN para que, a medida que la célula y su progenie continúen reproduciéndose, los nucleótidos no afecten a ningún gen funcional. Este proceso está catalizado por la enzima telomerasa.

La telomerasa es una holoenzima grande que actúa como una transcriptasa inversa, leyendo una plantilla de ARN autónoma para agregar la secuencia de telómeros a los extremos 3 'de los cromosomas lineales. Tenga en cuenta que esto no se suma a los extremos de 5 '; como se mencionó anteriormente, no hay nada que hacer con los extremos de 5' directamente. Sin embargo, mientras las telomerasas están activas, los extremos 3 'se pueden extender y, por lo tanto, cuando se elimina el cebador del extremo 5', la secuencia perdida (para siempre) de esa hebra de ADN es solo una repetición telomérica y no algo más útil. Las repeticiones están bien conservadas en eucariotas y casi completamente conservadas en especies de mamíferos (se muestra en la Figura ( PageIndex {25} )).

En los metazoos, la actividad de la telomerasa es alta en las etapas embrionarias de la vida, pero es prácticamente inexistente en los adultos, excepto en los tipos de células que deben proliferar constantemente (por ejemplo, células sanguíneas y epiteliales). La actividad de la telomerasa está regulada principalmente por la expresión del gen TERT (transcriptasa inversa de la telomerasa), aunque la construcción de la telomerasa completa también requiere la expresión del gen TERC (el ARN de la telomerasa, también abreviado TR) y disquerina. En términos generales, la cantidad de repeticiones teloméricas que se colocan en un cromosoma en el desarrollo temprano determina la cantidad de replicaciones de ADN y divisiones celulares que la célula puede sufrir antes de sucumbir a la apoptosis (muerte celular programada). Los experimentos con células en cultivo demuestran una fuerte correlación entre la longitud de los telómeros y la longevidad, y se sabe que las células extraídas de personas con la enfermedad del envejecimiento prematuro, progeria, tienen telómeros relativamente cortos.

Por el contrario, las células cancerosas casi universalmente tienen una expresión no regulada de telomerasa. Dado que una característica definitoria de las células cancerosas es la capacidad de proliferar rápida e indefinidamente, volver a activar la telomerasa es, como era de esperar, un aspecto importante de la carcinogénesis. Por tanto, es un objetivo de los tratamientos contra el cáncer; sin embargo, hasta la fecha, ninguna terapia dirigida a la telomerasa ha demostrado ser eficaz.

Ahora que sabemos sobre los telómeros, la pregunta que inició esta sección se vuelve aún más problemática: con estos voladizos de secuencia repetidos, ¿cómo se evita que los cromosomas se conecten de un extremo a otro a través de un proceso similar a una reparación de doble hebra? En parte debido a sus secuencias repetidas, los telómeros pueden formar tapas terminales y proteger los extremos cromosómicos. Los telómeros protegen los extremos de cada cromosoma uniéndose a proteínas protectoras y formando estructuras complejas. Las proteínas de unión al extremo de los telómeros (TEBP) se unen al extremo 3 'que sobresale del telómero. Otras proteínas de protección, como las TRF1 y TRF2 de mamíferos (factores de unión de repetición de telómeros) no solo se unen al telómero, sino que ayudan a organizarlo en grandes estructuras en bucle conocidas como bucles en T (Figura ( PageIndex {26} )).

Finalmente, los extremos del bucle en T se estabilizan aún más mediante la formación de cuartetos G (Figura ( PageIndex {27} )). Los cuartetos G son tetrámeros cíclicos que pueden formarse en secuencias con cuatro residuos de guanina consecutivos, que se unen entre sí para formar una forma cuadrada enlazada estabilizada por un ión metálico en el centro. Además, en casos como el telómero, en el que tales secuencias se repiten, los cuartetos G pueden apilarse y asociarse tridimensionalmente, aumentando su estabilidad.


Guarde sus telómeros

Desde su descubrimiento hace más de 75 años por el genetista premio Nobel Hermann Müller, los telómeros han atraído la atención mundial entre los científicos que investigan el proceso de envejecimiento.

Los telómeros son las tapas protectoras en los extremos de los cromosomas compuestos por secuencias cortas de ADN que protegen nuestro ADN y material genético de daños. Otra premio Nobel, Elizabeth Blackburn, comparó los telómeros con las pequeñas tapas de plástico en los extremos de los cordones de los zapatos (herretes).

En condiciones normales, cuando una célula se divide, los telómeros se acortan. Si se acortan demasiado, alcanzan lo que se conoce como el límite de Hayflick (llamado así por el estimado gerontólogo Leonard Hayflick), y la capacidad protectora de los telómeros disminuye. La relevancia del acortamiento de los telómeros en el mundo real se puede observar durante el proceso de envejecimiento en los seres humanos al comparar la longitud de los telómeros de los recién nacidos (8.000 pares de bases) a los adultos (3.000 pares de bases) a las personas mayores (1.500 pares de bases).

Por lo tanto, debido a que varios estados de enfermedad y procesos patológicos se han relacionado con el acortamiento de los telómeros, varios laboratorios académicos y empresas han explorado estrategias de intervención para ralentizar la tasa de atrición de los telómeros.

Varios factores del estilo de vida también pueden afectar significativamente la salud de los telómeros y la tasa de acortamiento de los telómeros. Entre los factores más estudiados asociados con los telómeros más cortos se encuentran los psicosociales: depresión, ansiedad y adversidad infantil (1,2). Otros factores del estilo de vida asociados con la longitud de los telómeros son el tabaquismo, la actividad física, las drogas y las toxinas y el estrés oxidativo. De hecho, las décadas de investigación que implican al estrés oxidativo en el proceso de envejecimiento han comenzado recientemente a abordar y demostrar un papel igualmente deletéreo del estrés oxidativo en la longitud de los telómeros (3-5). Como resultado, la ingesta de antioxidantes y las concentraciones plasmáticas posteriores pueden ser biomarcadores emergentes del estado de los telómeros (6-8).

El estrés oxidativo se define como una sobreabundancia de especies reactivas de oxígeno (ROS). El estrés oxidativo excesivo daña el ADN, las proteínas y los lípidos. Mientras que los ROS se producen en condiciones normales, el estrés oxidativo se produce en condiciones de mala salud. Para prevenir el estrés oxidativo, el cuerpo necesita nutrientes antioxidantes como los precursores del glutatión como el aminoácido cisteína (que se encuentra en los batidos IsaLean®) junto con enzimas específicas (9,10). Entre estas enzimas antioxidantes se encuentra la catalasa, que funciona para convertir el peróxido de hidrógeno (H2O2) tóxico y que daña el ADN en agua (11,12).

Con esto en mente, Isagenix se asoció con científicos de la Escuela de Nutrición y Promoción de la Salud de la Universidad Estatal de Arizona para realizar una evaluación clínica en un estudio independiente, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego para evaluar el efecto del Producto B sobre la catalasa y otras enzimas. . El Producto B de tercera generación contiene una mezcla patentada de botánicos vegetales, antioxidantes y otros bioactivos que brindan una protección significativa contra el acortamiento de los telómeros en los sistemas celulares.

Sin embargo, la obtención de apoyo clínico como un producto natural potencial contra el acortamiento de los telómeros resultó difícil debido a deficiencias analíticas y problemas metodológicos en la medición de la longitud de los telómeros. Por esta razón, la mayoría de los estudios que consideran el impacto de los factores dietéticos, ambientales o de estilo de vida en los telómeros se observan con frecuencia en estudios con miles de participantes en el estudio.

En este estudio, los investigadores hicieron que los sujetos consumieran el Producto B o un placebo durante 12 semanas y observaron que los sujetos suplementados con el Producto B demostraron una elevación significativa de la catalasa en los glóbulos rojos (aumento del 30 por ciento en comparación con el placebo). Teniendo en cuenta el papel que puede desempeñar la catalasa en el proceso de envejecimiento, esta fue una noticia muy emocionante y la relevancia de este hallazgo no pasó desapercibida para los investigadores, quienes comentaron: “El aumento de catalasa observado por el Producto B es un desarrollo emocionante considerando la relación entre los enzima y mayor vida útil en estudios con animales ".

Ahora, Isagenix ha desarrollado el Producto B® IsaGenesis® de cuarta generación, que contiene una nueva mezcla soluble en lípidos para aumentar la absorción y la biodisponibilidad.

La evidencia clínica y experimental está emergiendo lentamente que respalda los beneficios de los antioxidantes nutricionales, los ingredientes botánicos de plantas y otros bioactivos proporcionados por el paquete diario Ageless Essentials ™, que contiene el Producto B IsaGenesis, IsaOmega Supreme®, C-Lyte®, Essentials for Men ™ o Essentials for Women ™ y Ageless Actives ™.

Junto con una dieta saludable, control del peso y el estrés, sueño de calidad y suficiente, y ejercicio regular, el Producto B IsaGenesis puede brindar la protección más óptima contra el acortamiento de los telómeros acelerado por la edad y una vida más larga y saludable.

Puterman E y col. Determinantes del desgaste de los telómeros durante 1 año en mujeres mayores sanas: el estrés y los comportamientos saludables son importantes. Mol Psychiatr 2014 29 de julio. Doi: 10.1038 / mp.2014.70. [Publicación electrónica antes de la impresión].

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Protección de telómeros mediante control independiente de ATM y ATR por TRF2 y POT1

Cuando los telómeros se vuelven disfuncionales a través de la atrición replicativa del ADN telomérico o por inhibición de la proteina, las células muestran el sello distintivo de la señalización de la ataxia telangiectasia mutada (ATM) quinasa. Además, los telómeros disfuncionales podrían inducir una vía independiente de ATM, como la ataxia telangiectasia y la señalización de la quinasa relacionada con Rad3 (ATR), como lo indica la fosforilación de la diana CHK1 de ATR en las células senescentes y la respuesta de las células deficientes en ATM a los telómeros. disfunción. Sin embargo, debido a que la atrición de los telómeros se acompaña de daño secundario en el ADN, no está claro si existe una vía independiente de ATM para la detección de telómeros dañados. Aquí mostramos que los telómeros de mamíferos dañados pueden activar tanto ATM como ATR y abordar el mecanismo por el cual el complejo de refugio reprime estas dos importantes vías de señalización de daños en el ADN. Analizamos la respuesta al daño de los telómeros en el agotamiento de una o ambas proteínas del refugio, factor de unión a la repetición telomérica 2 (TRF2) y la protección de los telómeros 1 (POT1) de las células que carecen de la señalización de la quinasa ATM y / o ATR. Los datos indican que TRF2 y POT1 actúan de forma independiente para reprimir estas dos vías de respuesta al daño del ADN. TRF2 reprime ATM, mientras que POT1 evita la activación de ATR. Inesperadamente, descubrimos que se requiere señalización ATM o ATR para la unión de extremos no homóloga eficiente de telómeros disfuncionales. Los resultados revelan cómo los telómeros de los mamíferos utilizan múltiples mecanismos para evitar la vigilancia del daño del ADN y proporcionan una explicación para la inducción de la senescencia replicativa y la inestabilidad del genoma por los telómeros acortados.


Rasgos estructurales característicos

La superfamilia del cromodominio, que contiene la familia HP1, se puede subdividir en tres clases principales sobre la base de la organización del dominio [13]. Una clase, caracterizada por la presencia de un solo cromodominio, incluye Polycomb y el modificador de mamíferos 3. Una segunda clase se identifica por los cromodominios en tándem emparejados, como se encuentra en las proteínas de unión al ADN / helicasa, como la levadura CHD1 y la CHD-1 de mamífero a CHD -4. La tercera clase está formada por proteínas que contienen tanto un cromodominio como el dominio de sombra cromosómica altamente relacionado, que incluye a todos los miembros de la familia HP1.

La secuencia y estructura de las proteínas HP1 se pueden dividir en tres regiones (Figura 2b). En primer lugar, el cromodominio es un módulo en el extremo amino que es responsable de la unión de HP1 a la lisina 9 di- y trimetilada (K9 en el código de aminoácidos de una sola letra) de la histona H3. Estos grupos metilo son marcas epigenéticas para el silenciamiento génico [15 , dieciséis]. En segundo lugar, el dominio de sombra de cromosoma carboxi-terminal está implicado en la homo y / o heterodimerización e interacción con otras proteínas. En tercer lugar, el cromodominio está separado del dominio de sombra de cromos por un enlazador variable o una región de bisagra que contiene una secuencia de localización nuclear. Cada uno de estos tres segmentos se discutirá en detalle desde una perspectiva estructural.

El cromodominio

La estructura del cromodominio amino-terminal solo se ha analizado mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear [17]. El dominio se pliega en una conformación globular de aproximadamente 30 Å de diámetro, que consta de una hoja β antiparalela de tres hebras empaquetada contra una hélice α en el segmento carboxi-terminal del dominio [17] (Figura 2c). Se forma un surco hidrófobo en un lado de la hoja β, que está compuesta de residuos no polares conservados. Curiosamente, la comparación de esta estructura con las bases de datos revela una estructura similar en dos proteínas similares a las histonas de arqueas, Sac7d y Sso7d [17]. Esta estructura en Sac7d se une al surco principal del ADN de una manera inespecífica como resultado de la carga neta positiva en el exterior de la hoja β. Sin embargo, a diferencia de estas proteínas de unión a ADN de arqueas, en HP1 la hoja β tiene una carga negativa general, lo que implica al cromodominio como un motivo de interacción proteína en lugar de un motivo de unión al ADN.

La función de silenciamiento de genes de HP1 depende de una interacción entre el cromodominio y la marca metil K9 histona H3 [12, 18]. El bolsillo hidrofóbico del cromodominio proporciona el entorno apropiado para acoplarse a este residuo metilado. El segmento unido de la cola H3 adopta una conformación de cadena β, que se encuentra coplanar y antiparalela con dos cadenas β del cromodominio, que completa una hoja β de tres cadenas [19, 20]. Además, el grupo metilamonio en K9 está enjaulado eficazmente por tres cadenas laterales aromáticas, mientras que los residuos circundantes de K9 entran en contacto con sitios específicos dentro del cromodominio. Este posicionamiento da sentido a los defectos funcionales y la pérdida de la unión de metil K9 tras la mutación de aminoácidos hidrofóbicos clave ubicados en la parte amino-terminal de Drosophila HP1 (Tyr24, Val26, Trp45 y Tyr48) [20]. Curiosamente, no se han encontrado otras combinaciones de aminoácidos naturales que interactúen con el cromodominio, lo que indica que la marca de histona metilada es el único socio de unión para este dominio [21].

La metilación ocurre en otras lisinas dentro de la histona H3, así como en las otras histonas. De hecho, la metilación en K27 de H3 ocurre dentro de un contexto de secuencia de aminoácidos muy similar al de K9 - ARKS. Esta marca en K27 sirve como sitio de unión para el cromodominio Polycomb [22]. Se ha examinado la discriminación entre estas dos marcas represivas altamente relacionadas [23]. Los cromodominios de HP1 y Polycomb están estructurados de manera similar, pero sus surcos de unión a péptidos muestran características distintas que proporcionan esta discriminación. Las principales diferencias radican en el alcance de las interacciones proteína-péptido (Polycomb interactúa con un mayor número de residuos de péptidos que rodean la metil lisina) y en el reconocimiento del contexto, ya que HP1 discrimina con precisión los residuos de péptidos en las inmediaciones. Por lo tanto, aunque la marca postraduccional, la secuencia de histonas circundante y la estructura del cromodominio general son sorprendentemente similares entre ellos, el modo en el que Polycomb y HP1 se unen a la histona H3 y hacen contactos de interacción esenciales son diferentes.

El dominio de las sombras cromosómicas

La estructura general del dominio cromosombra es muy similar a la del cromodominio, con una conformación globular de aproximadamente el mismo tamaño [24] (Figura 2c). Como el cromodominio, el dominio de sombra de cromos se compone de tres cadenas β para completar una hoja antiparalela. A diferencia del cromodominio, que tiene una hélice α única posterior que se pliega contra la hoja, el cromodominio tiene dos hélices α carboxi-terminales.

Aunque el cromodominio permanece monomérico en solución, el dominio cromosombra se dimeriza fácilmente en las mismas condiciones [25]. La interfaz del dímero implica una interacción simétrica en la hélice α2, que se encuentra en un ángulo de 35 ° con la hélice α2 de la otra molécula de HP1 [24]. Los residuos conservados que son exclusivos del dominio cromosombra se encuentran en la interfaz del dímero. Como resultado, esta estructura dímera crea un surco no polar que puede acomodar proteínas que interactúan con HP1 que contienen la secuencia consenso PXVXL [24] (ver más abajo).

La región del enlazador

Los dos dominios cromo y cromosombra altamente conservados están separados por un enlazador o región bisagra menos conservados. Esta región contiene la secuencia de aminoácidos más variable entre las proteínas HP1, entre proteínas tanto de la misma especie como de diferentes especies. Se ha propuesto que la estructura de la región enlazadora sea flexible y esté expuesta a la superficie [26]. La naturaleza variable de esta región ha dado lugar a algunas dificultades para capturar su estructura tridimensional con una variedad de métodos.

El enlazador es muy susceptible de modificaciones postraduccionales, especialmente la fosforilación [27-30]. Además, se ha demostrado que las modificaciones dentro de esta región afectan la localización, las interacciones y la función. Por tanto, el enlazador podría ser una región de control central en la regulación de las proteínas HP1.


Estudiamos la longitud de los telómeros en 32 pacientes con LMC que interrumpieron el tratamiento con imatinib después de lograr una remisión molecular completa y en 32 controles pareados por edad y sexo. La longitud relativa de los telómeros (RTL) se determinó mediante q-PCR como la relación de telómero a gen de copia única (36B4) normalizada a una muestra de referencia (ADN K-562). También se obtuvo RTL corregida por edad (acRTL). La probabilidad de 36 meses de remisión sin tratamiento (TFR) fue 59,4 & # x000a0%. Los pacientes con TFR mostraron acRTL más corto en comparación con los que recayeron (media & # x02009 & # x000b1 & # x02009SD & # x02009 = & # x020090.01 & # x02009 & # x000b1 & # x020090.14 vs 0.20 & # x02009 & # x000b1 & # x020090.21 pag& # x02009 = & # x020090.01). La TFR fue significativamente mayor en pacientes con LMC con acRTL & # x022640.09 (78,9 vs 30,8 & # x000a0%, pag& # x02009 = & # x020090.002). Las células madre de CML que albergan telómeros más largos posiblemente mantienen un potencial proliferativo después de la interrupción del tratamiento.

Material complementario electrónico

La versión en línea de este artículo (doi: 10.1186 / s13045-016-0293-y) contiene material complementario, que está disponible para usuarios autorizados.

Los telómeros son estructuras de nucleoproteínas especializadas compuestas por largas matrices de repeticiones TTAGGG localizadas en los extremos de los cromosomas humanos capaces de mantener la estabilidad e integridad del genoma y proteger a la célula del acortamiento progresivo del ADN durante la división repetida [1]. La biología de los telómeros se ha estudiado más ampliamente en la leucemia mieloide crónica (LMC) que en cualquier otro cáncer de la sangre. Los telómeros más cortos se han asociado con LMC, progresión de la enfermedad, mal pronóstico, mayor puntuación de Hasford y adquisición de aberraciones citogenéticas [2 & # x020134]. Hasta el momento, ningún estudio ha considerado la posible asociación entre la longitud de los telómeros y la remisión sin tratamiento (TFR) después de la interrupción del tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI).

Treinta y dos pacientes con LMC en fase crónica interrumpieron el tratamiento con TKI después de lograr la remisión molecular completa (RMC) durante al menos 18 & # x000a0 meses. Todos los pacientes recibieron terapia con imatinib durante más de 24 & # x000a0 meses. Dos pacientes se sometieron a un tratamiento de segunda línea con nilotinib debido a una recaída molecular. La mediana de seguimiento después de la interrupción fue de 30 & # x000a0 meses (rango 18 & # x0201360). Una respuesta molecular completa se definió como una región de clúster de punto de ruptura indetectable-Abelson (BCR / ABL1) mediante la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa en tiempo real (qRT-PCR) con una sensibilidad del ensayo correspondiente a la respuesta molecular (MR) 4 y MR4.5. Se utilizaron muestras de sangre periférica de 32 individuos sanos de la misma edad y sexo con fines de control. La longitud relativa de los telómeros (RTL) se determinó mediante q-PCR de acuerdo con la técnica descrita por Cawthon en 2002 [5] (archivo adicional 1). El RTL corregido por edad (acRTL) representó la diferencia en la longitud de los telómeros entre los pacientes y los controles de edad y sexo.

Las características de 32 pacientes con LMC en fase crónica se muestran en la Tabla & # x000a0 1. Trece pacientes (41 & # x000a0%) mostraron pérdida de CMR. Todos los pacientes con recaída recuperaron la RMC después de reiniciar el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa. La probabilidad acumulada de TGF a 36 meses fue 59,4 & # x000a0%. El RTL se evaluó a una media de 26 & # x000a0 meses desde la interrupción (rango 20 & # x0201330). El RTL se evaluó a una media de 26 & # x000a0 meses desde la interrupción (rango 18 & # x0201330). La mayoría de las recaídas se produjeron dentro de los 9 & # x000a0 meses de la interrupción de la terapia (media de 8,7 & # x000a0 meses, rango 2 & # x0201320). En estos pacientes, el RTL se evaluó después de la recaída. En general, la mediana del RTL fue ligeramente más corta en los pacientes que en los controles (0,97 frente a 1,05). El valor mediano de acRTL en la cohorte de CML fue 0.09 (rango & # x022120.26, +0.86). El Mann-Whitney U La prueba mostró acRTL más corta en pacientes con TFR en comparación con pacientes con recaída molecular (media & # x02009 & # x000b1 & # x02009SD & # x02009 = & # x020090.01 & # x02009 & # x000b1 & # x020090.14 vs 0.20 & # x02009 & # x000b1 & # x020090.21 pag& # x02009 = & # x020090.01) (Archivo adicional 2). Aunque el género masculino fue más frecuente en los pacientes con TFR, no encontramos ninguna diferencia significativa en la longitud de los telómeros entre hombres y mujeres. Los pacientes se estratificaron de acuerdo con el valor mediano de acRTL & # x022640.09. La TFR fue significativamente mayor en pacientes con CML con acRTL & # x022640.09 en comparación con aquellos con telómeros más largos (78,9 vs 30,8 & # x000a0%, pag& # x02009 = & # x020090.002) (Figura & # x000a0 1).

Tabla 1

Características de 32 pacientes con LMC según la remisión libre de tratamiento (TFR) o la recaída molecular después de la interrupción de imatinib

Pacientes en TFR no. 19 (59 & # x000a0%) Pacientes en recaída no. 13 (41 & # x000a0%) pag
Edad al diagnóstico (media, rango)74 (47 & # x0201388) 56 (37 y # x0201377) 0.004
Leucocitos en el momento del diagnóstico & # x000d710 3 / uL (media, rango)50,47 (8,15 y # x02013221) 69 (19,8 y # x02013263) ns
Plaquetas en el momento del diagnóstico & # x000d710 3 / uL (media, rango)472 (178 y # x02013918) 357 (171 y # x02013695) ns
Meses hasta CMR (mediana, rango)28 (3 y # x0201388) 30 (6 & # x0201393) ns
Meses de TKI (mediana, rango)86 (24 & # x02013127) 84 (45 y # x02013143) ns
Meses de TKI & # x0003e60 (n. °,%)1368.41292.3ns
Sexo masculino (n. °,%)1684.2861.5ns
Riesgo de Sokal (n.,%)
& # x02003Bajo631.6861.5ns
& # x02003Intermedio1052.6323.1ns
& # x02003Alto315.8215.4ns
Tratamiento de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa (n. °,%)1157.91184.6ns
Tratamiento previo con IFN (n.,%)842.1215.4ns
Tratamiento con imatinib de primera línea con inhibidores de la tirosina quinasa (n. °,%)1910013100ns
Tratamiento con nilotinib de segunda línea con inhibidores de la tirosina quinasa (n. °,%)15.317.7ns
Longitud relativa de los telómeros corregida por edad (media & # x02009 & # x000b1 & # x02009SD)0.01 & # x02009 & # x000b1 & # x020090.14 0.20 & # x02009 & # x000b1 & # x020090.21 0.01

pres regalo, CMR respuesta molecular completa, TKI inhibidores de la tirosina quinasa, IFN interferón, ns insignificante, Dakota del Sur Desviación Estándar


Para investigar si el tratamiento con RG7834 elimina las fenocopias de PAPD5, reducimos DKC1 en las células HeLa (figura complementaria 1A-B) y las tratamos con DMSO (control) o con 5 μM de RG7834 durante 2 días. De manera similar a los resultados anteriores, 13 la eliminación de DKC1 condujo a una reducción significativa en TERC niveles (Figura 1A-B). Es importante destacar que el tratamiento con RG7834 condujo a un aumento significativo en TERC niveles en células de caída de DKC1, lo que indica que RG7834 es capaz de aumentar los niveles de TERC en células deficientes en DKC1. Debido a que el agotamiento de PARN también conduce a TERC degradación mediada por la adenilación del extremo 3 'por PAPD5, 13 silenciamos PARN en células HeLa y las tratamos con DMSO o 5 µM de RG7834 durante 2 días. Descubrimos que la caída de PARN conduce a una reducción significativa en TERC niveles, que es completamente rescatado por el tratamiento RG7834. Por tanto, de forma similar al silenciamiento genético de PAPD5, el tratamiento con RG7834 aumentó TERC niveles en células deficientes en PARN y DKC1, sin afectar los niveles de DKC1 o PARN en células individuales de eliminación. Finalmente, el tratamiento con RG7834 no afectó TERC niveles en células HeLa que no estaban sujetas al silenciamiento de DKC1 o PARN (Figura 1C suplementaria).

Rescates de tratamiento RG7834 TERC niveles y localización en células empobrecidas en DKC1 y PARN. (A) Northern blots representativos para TERC niveles en células HeLa en las condiciones indicadas. Números debajo de los paneles: promedio ± desviación estándar para 3 réplicas biológicas. (B) Cuantificación de TERC por reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en células HeLa en las condiciones indicadas (n = 3 réplicas biológicas). Los valores se expresan en relación con el control codificado. (C) Imágenes representativas para 4 ′, 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) (núcleo), coilin (cuerpo de cajal), TERCy fusión de canales individuales obtenidos de células HeLa transfectadas con ARNip indicados y tratadas con RG7834. Las flechas blancas indican TERC localización dentro de la célula. Barra de escala, 5 μm. Números en paneles de imágenes: cuantificación de la fracción de células con TERC colocalizado en cuerpos de cajal de al menos 30 células independientes y 3 réplicas. Se contaron las células con al menos un foco TERC colocalizado con coilina. (D) Actividad de telomerasa por amplificación de repetición de telómeros en células HeLa transfectadas con ARNip indicados y tratadas con 5 μM de RG7834 o DMSO. El rango de concentraciones de proteína representa diluciones seriadas cuádruples. *PAG & lt .05 **PAG & lt .01. LC, control de carga.

Rescates de tratamiento RG7834 TERC niveles y localización en células empobrecidas en DKC1 y PARN. (A) Northern blots representativos para TERC niveles en células HeLa en las condiciones indicadas. Números debajo de los paneles: promedio ± desviación estándar para 3 réplicas biológicas. (B) Cuantificación de TERC por reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa de transcripción inversa en células HeLa en las condiciones indicadas (n = 3 réplicas biológicas). Los valores se expresan en relación con el control codificado. (C) Imágenes representativas para 4 ′, 6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) (núcleo), coilin (cuerpo de cajal), TERCy fusión de canales individuales obtenidos de células HeLa transfectadas con ARNip indicados y tratadas con RG7834. Las flechas blancas indican TERC localización dentro de la célula. Barra de escala, 5 μm. Números en paneles de imágenes: cuantificación de la fracción de células con TERC colocalizado en cuerpos de cajal de al menos 30 células independientes y 3 réplicas. Se contaron las células con al menos un foco TERC colocalizado con coilina. (D) Actividad de telomerasa por amplificación de repetición de telómeros en células HeLa transfectadas con ARNip indicados y tratadas con 5 μM de RG7834 o DMSO. El rango de concentraciones de proteína representa diluciones seriadas cuádruples. *PAG & lt .05 **PAG & lt .01. LC, control de carga.

Anteriormente hemos demostrado que en células empobrecidas en DKC1 o PARN, TERC se acumula en puntos citoplasmáticos llamados "cuerpos cyTER" 13, en lugar de su localización normal en cuerpos cajal en el núcleo. 22,23 Para investigar si el tratamiento con RG7834 rescató TERC localización de los cuerpos de cajal en el núcleo, tratamos células empobrecidas en DKC1 o PARN con RG7834 durante 2 días. Encontramos que en las células de control WT, TERC localizado en los cuerpos de cajal, lo que sugiere una acumulación normal y tráfico del componente de ARN de la telomerasa (Figura 1C). Sin embargo, en las células de control de DKC1 knockdown, solo alrededor del 15% de las células mostraron TERC localización a cuerpos de cajal, con un número significativo de células que exhiben TERC acumulación en cuerpos de cyTER. Tras el tratamiento con RG7834, aproximadamente el 38% de las células TERC localizados en cuerpos de cajal, lo que es consistente con el aumento de 1,5 × en TERC niveles en estas células. También se rescató el tratamiento con RG7834 TERC localización a cuerpos de cajal en células empobrecidas en PARN. En las células de eliminación de PARN, aproximadamente el 34% de las células TERC en cuerpos de cajal, con TERC también se localizan principalmente en los cuerpos cyTER en estas células. Sin embargo, tras el tratamiento con RG7834, aproximadamente el 85% de las células TERC localizado a cuerpos de cajal. Finalmente, el tratamiento con RG7834 también fue capaz de aumentar la actividad de la telomerasa en las células empobrecidas en DKC1 y PARN (detectadas mediante el uso de ensayos de amplificación de repetición de telómeros de 2 pasos) (Figura 1D complementaria de la Figura 1D), lo cual es consistente con el aumento en TERC niveles (Figura 1A-B). No se observó toxicidad en las células tratadas con RG7834 durante la duración de estos experimentos. En conjunto, estos resultados sugieren que la inhibición química de RG7834 es eficaz para aumentar TERC niveles, corrigiendo la localización de TERC en los cuerpos de cajal y aumentando la actividad de la telomerasa en las células empobrecidas en DKC1 o PARN, lo que indica la función restaurada de la telomerasa en estas condiciones.

A continuación, investigamos si RG7834 exhibe un efecto similar en TERC niveles y función en un modelo fisiológicamente relevante de DC. Hemos generado previamente (a través de la edición del gen CRISPR / Cas9) hESC mutantes DKC1_A353V, que exhiben una reducción TERC niveles y actividad de la telomerasa, acortamiento progresivo de los telómeros y alteración de la especificación hematopoyética definitiva. 21 El tratamiento de las hESC DKC1_A353V con RG7834 provocó una reducción de & gt15 veces en la oligoadenilación del extremo 3 'de TERC, lo que indica una inhibición eficaz de PAPD5 en estas células (Figura 2A). La inhibición de la oligoadenilación del extremo 3 'condujo a un aumento significativo en TERC niveles en las hESC de DKC1_A353V (4 días de tratamiento) (Figura 2A suplementaria), que se mantuvo hasta 30 días con el tratamiento continuo con diferentes concentraciones de RG7834 (Figura 2B). Aunque los niveles de la telomerasa transcriptasa inversa (TERT) se mantuvo sin cambios durante este período, el aumento TERC Los niveles encontrados en las hESC DKC1_A353V tratadas con RG7834 provocaron un aumento notable en la actividad de la telomerasa en las hESCS DKC1_A353V tratadas con diferentes concentraciones del inhibidor de PAPD5 / 7 (cuantificación de la Figura 2C en la Figura 2B complementaria).

RG7834 treatment rescues telomerase activity, increases telomere length, and improves hematopoietic specification in DKC1_A353V mutant hESCs. (A) Quantification of oligo(A) reads at the 3′ end (UGC) of TERC in indicated conditions (average ± standard deviation from 2 independent replicates). TERC reads with more than 2 As at the 3′ end are considered oligoadenylated. (B) Quantification of TERC y TERT by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction in DKC1_A353V hESCs treated with DMSO or different concentrations of RG7834 for 30 days (n = 3 biological replicates). (C) Telomerase activity by telomere repeat amplification in DKC1_A353V hESCs treated with DMSO or different concentrations of RG7834. Range of protein concentrations represent fourfold serial dilutions. (D) Telomere length analysis by telomere restriction fragment analysis of DKC1_A353V hESCs treated with DMSO or different concentrations of RG7834 for 90 days. (E) Representative flow cytometric analysis of CD34 and CD43 expression on day 8 of definitive hematopoietic differentiation, following CHIR99021 and SB-431542 treatment in DKC1_A353V cells treated with DMSO or different concentrations of RG7834. (F) Quantification of CD34 + CD43 – population obtained from day 8 differentiation cultures treated with CHIR99021 and SB-431542, as in panel E. (G) CFC potential of definitive hematopoietic progenitors in WT and DKC1_A353V cells treated with DMSO or 1μM of RG7834 (n = 3 biological replicates). Statistical significance was determined by using one- or two-way analysis of variance following a Bonferroni multiple comparison posttest. *PAG < .05 **PAG < .01 ***PAG < .001. BFU-E, burst forming unit-erythroid CFC, colony forming cell MTL, mean telomere length n.s., not significant.

RG7834 treatment rescues telomerase activity, increases telomere length, and improves hematopoietic specification in DKC1_A353V mutant hESCs. (A) Quantification of oligo(A) reads at the 3′ end (UGC) of TERC in indicated conditions (average ± standard deviation from 2 independent replicates). TERC reads with more than 2 As at the 3′ end are considered oligoadenylated. (B) Quantification of TERC y TERT by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction in DKC1_A353V hESCs treated with DMSO or different concentrations of RG7834 for 30 days (n = 3 biological replicates). (C) Telomerase activity by telomere repeat amplification in DKC1_A353V hESCs treated with DMSO or different concentrations of RG7834. Range of protein concentrations represent fourfold serial dilutions. (D) Telomere length analysis by telomere restriction fragment analysis of DKC1_A353V hESCs treated with DMSO or different concentrations of RG7834 for 90 days. (E) Representative flow cytometric analysis of CD34 and CD43 expression on day 8 of definitive hematopoietic differentiation, following CHIR99021 and SB-431542 treatment in DKC1_A353V cells treated with DMSO or different concentrations of RG7834. (F) Quantification of CD34 + CD43 – population obtained from day 8 differentiation cultures treated with CHIR99021 and SB-431542, as in panel E. (G) CFC potential of definitive hematopoietic progenitors in WT and DKC1_A353V cells treated with DMSO or 1μM of RG7834 (n = 3 biological replicates). Statistical significance was determined by using one- or two-way analysis of variance following a Bonferroni multiple comparison posttest. *PAG < .05 **PAG < .01 ***PAG < .001. BFU-E, burst forming unit-erythroid CFC, colony forming cell MTL, mean telomere length n.s., not significant.

The sustained treatment (up to 3 months) with RG7834 also led to improved telomere maintenance, analyzed by telomere restriction fragment analysis, in DKC1_A353V hESCs (Figure 2D). Together, these data suggest that RG7834 treatment rescued TERC levels, prevented its 3′ end oligoadenylation, increased telomerase activity, and improved telomere homeostasis in DKC1_A353V hESCs.

Finally, we investigated if treatment with RG7834 was sufficient to reduce DNA damage signaling arising from eroded telomeres, a hallmark of DC. We observed that γH2AX levels were reduced in DKC1_A353V cells treated with different concentrations of RG7834 compared with DMSO-treated cells (supplemental Figure 3A). Importantly, we detected no toxicity associated with RG7834 treatment at the concentrations indicated, during the entire duration of the experiments performed (supplemental Figure 3B-C). In addition, whole-genome RNA-sequencing analysis showed that treatment with 1 μM of RG7834 did not lead to significant changes in gene expression in DKC1_A353V mutant hESCs compared with DMSO-treated cells (supplemental Figure 3D), suggesting that RG7834 treatment affects specific RNAs in hESCs and rules out toxicity associated with genome-wide gene expression perturbations. Combined, these data indicate that similar to the genetic silencing of PAPD5, treatment with RG7834 is able to rescue the major biochemical phenotypes observed in DC models.

Finally, because bone marrow failure is the leading cause of death in DC, we wanted to analyze the consequences of RG7834 treatment in DKC1_A353V cells during definitive hematopoietic differentiation. There are no animal models that faithfully recapitulate the hematopoietic defects observed in patients harboring pathogenic mutations in DKC1 or PARN we therefore followed established protocols of hESC differentiation into hematopoietic lineages. These protocols recapitulate, in vitro, the major aspects of blood development in vivo, 24 a strategy that we and others have shown to accurately model key aspects of DC. 18,21,25,26 A schematic of our protocol is depicted in supplemental Figure 4. Our data show that although CD34 + CD43 – early hematopoietic progenitors (day 8 of differentiation) (Figure 2E-F) were similar in all samples, definitive hematopoietic colony potential analysis (day 28 of differentiation) revealed that treatment with different concentrations of RG7834 significantly increased the hematopoietic potential of DKC1_A353V cells (Figure 2G). These observations provide compelling evidence that chemical inhibition of PAPD5, in addition to rescuing telomerase function, is sufficient to increase definitive, multilineage, hematopoietic potential in DKC1_A353V mutants.

Our data provide functional evidence that a small molecule inhibitor of PAPD5/7 significantly increases TERC levels, localization, and function in DKC1- and PARN-deficient cells. We show that RG7834 reduces the 3′-end oligoadenylation of TERC, increases TERC levels and telomerase activity, and elongates telomeres in PARN- or DKC1-deficient cells. RG7834 treatment was sufficient to restore the in vitro definitive hematopoietic development of DKC1_A353V hESCs, similarly to what we have recently observed with the genetic silencing of PAPD5. 18 Although these experiments represent the first nongenetic rescue of hematopoietic development from hESCs in DKC1 mutant cells, it has recently been shown that PAPD5 inhibitors are able to promote telomere restoration in different patient-derived DC samples in vitro and in vivo, through xenotransplantation assays 27 these results provide further support for the future use of this technology in the clinic. In addition, the studies presented here indicate that small increases in TERC levels (less than twofold) are sufficient to increase telomerase activity and improve hematopoietic output in DKC1 mutant cells. Future experiments performed in cells harboring mutations in other genes that impair TERC levels/function (including TERC itself, NHP2, NOP10, and ZCCHC8) are necessary for determining the scope and range of effectiveness of PAPD5 inhibition for DC treatment. In addition, the efficiency of PAPD5 inhibition to ameliorate other phenotypes that are commonly associated with telomere shortening, such as pulmonary fibrosis and liver disease, must be assessed, as these conditions cause substantial morbidity and mortality and represent an important unmet need for these patients. Nonetheless, the experiments presented here indicate that the chemical inhibition of PAPD5 by RG7834 or other specific small molecule inhibitors can be a promising therapeutic approach for the treatment of DC or other telomere biology syndromes caused by mutations that reduce TERC niveles.


Hallmarks of telomeres in ageing research †

Telomeres are repetitive DNA sequences at the ends of linear chromosomes. Telomerase, a cellular reverse transcriptase, helps maintain telomere length in human stem cells, reproductive cells and cancer cells by adding TTAGGG repeats onto the telomeres. However, most normal human cells do not express telomerase and thus each time a cell divides some telomeric sequences are lost. When telomeres in a subset of cells become short (unprotected), cells enter an irreversible growth arrest state called replicative senescence. Cells in senescence produce a different constellation of proteins compared to normal quiescent cells. This may lead to a change in the homeostatic environment in a tissue-specific manner. In most instances cells become senescent before they can become cancerous thus, the initial growth arrest induced by short telomeres may be thought of as a potent anti-cancer protection mechanism. When cells can be adequately cultured until they reach telomere-based replicative senescence, introduction of the telomerase catalytic protein component (hTERT) into telomerase-silent cells is sufficient to restore telomerase activity and extend cellular lifespan. Cells with introduced telomerase are not cancer cells, since they have not accumulated the other changes needed to become cancerous. This indicates that telomerase-induced telomere length manipulations may have utility for tissue engineering and for dissecting the molecular mechanisms underlying genetic diseases, including cancer. Copyright © 2007 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.


Progressive telomere shortening characterizes familial breast cancer patients

Telomeres, the complex structures that protect the end of chromosomes, of peripheral blood cells are significantly shorter in patients with familial breast cancer than in the general population. Results of the study carried out by the Human Genetics Group of the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), led by Javier Benitez, to be published in open-access journal Genética PLoS on July 28th, reflect that familial, but not sporadic, breast cancer cases are characterized by shorter telomeres. Importantly, they also provide evidence for telomere shortening as a mechanism of genetic anticipation, the successively earlier onset of cancer down generations.

Mutations in two DNA repair genes, BRCA1 and BRCA2, characterize some, but not all, instances of hereditary breast cancer. Non-BRCA1/2 breast cancer families are heterogeneous, suggesting the existence of other genes conferring susceptibility. The group has investigated the role of telomere length in hereditary breast cancer based on previous information suggesting, first, that short telomeres and subsequent genomic instability contribute to malignant transformation second, that genetic anticipation occurs in breast cancer families and, third, that telomere shortening is associated with anticipation in other genetic diseases.

By analyzing telomere length differences between mothers and daughters from breast cancer families, the authors demonstrated that genetic anticipation is associated with a decrease in telomere length in affected daughters relative to their mothers.

The results allowed the authors not only to conclude that women carrying BRCA1/2 mutation have chromosomes with short telomeres, but also to describe for the first time that genetic anticipation in breast cancer could be explained by telomere shortening. In addition, the study expands the field of research concerning genetic predisposition to breast cancer to include genes involved in telomere maintenance. The significance of generational changes in telomere length has interesting potential clinical applications in the management of familial breast cancer, and could be extended to other hereditary cancer syndromes.

FINANCIAL DISCLOSURE: This work was supported by Asociación Española Contra el Cancer (AECC) and Spanish Fondo de Investigaciones Sanitarias (grant numbers FISPI081298 and FIS-PI081120). The CIBER de Enfermedades Raras is an initiative of the ISCIII. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, la decisión de publicar o la preparación del manuscrito.

COMPETING INTERESTS: The authors have declared that no competing interests exist.

CITATION: Martinez-Delgado B, Yanowsky K, Inglada-Perez L, Domingo S, Urioste M, et al. (2011) Genetic Anticipation Is Associated with Telomere Shortening in Hereditary Breast Cancer. PLoS Genet 7(7): e1002182. doi:10.1371/journal.pgen.1002182

Contacto:
Dr. Beatriz Martinez-Delgado and Dr. Javier Benitez
Spanish National Cancer Research Centre (CNIO)
Genética humana
Melchor Fernandez Almagro 3
Madrid 28029
SPAIN
[email protected]
[email protected]

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Epigenetic Regulation of Chromatin States in Schizosaccharomyces pombe

This article discusses the advances made in epigenetic research using the model organism fission yeast Schizosaccharomyces pombe. S. pombe has been used for epigenetic research since the discovery of position effect variegation (PEV). This is a phenomenon in which a transgene inserted within heterochromatin is variably expressed, but can be stably inherited in subsequent cell generations. PEV occurs at centromeres, telomeres, ribosomal DNA (rDNA) loci, and mating-type regions of S. pombe cromosomas. Heterochromatin assembly in these regions requires enzymes that modify histones and the RNA interference (RNAi) machinery. One of the key histone-modifying enzymes is the lysine methyltransferase Clr4, which methylates histone H3 on lysine 9 (H3K9), a classic hallmark of heterochromatin. The kinetochore is assembled on specialized chromatin in which histone H3 is replaced by the variant CENP-A. Studies in fission yeast have contributed to our understanding of the establishment and maintenance of CENP-A chromatin and the epigenetic activation and inactivation of centromeres.


Anxiety, exhaustion, and telomeres

It seems like just about everyone these days is stressed out and working too hard. We know it&rsquos not good for us, but how bad is it really?

It might be worse than we&rsquod like to think. Hoy dia, Más uno published two separate studies investigating how anxiety and work-related exhaustion are correlated to the length of our telomeres, the protective caps on our chromosomes that help make sure our dividing cells have all the genetic material they need for long, healthy lives.

The short answer: both higher stress and severe exhaustion were found to be correlated with decreased telomere length, with potential implications for aging and long-term health. It&rsquos important to note that the results are only correlative, and don&rsquot show any causation, but they add to a suggestive and growing body of literature in this area.

Telomeres are the portions at the ends of our chromosomes, the packaged-up version of all of our DNA, which are critical for proper cell functioning. The telomeres themselves don&rsquot contain any crucial information, but they protect the important parts of the chromosome from deterioration by slowly sacrificing themselves, a bit at a time, during each cell division. It&rsquos thought that some of the issues associated with aging and some cancers may be caused by telomere shortening, which can lead to dysfunctional cells with incomplete chromosomes that die or go rogue.

The connection between telomere length and health remains somewhat tenuous, but they have become quite a hot spot for research, including the two articles published today. In one of the studies, &ldquoHigh Phobic Anxiety is Related to Lower Leukocyte Telomere Length in Women,&rdquo led by Olivia Okereke of Harvard University, the researchers compared telomere length with anxiety levels for 5,243 women between the ages of 42 and 69, and found that higher anxiety was generally associated with shorter telomere length. The other report, &ldquoWork-related Exhaustion and Telomere Length: A Population-based Study,&rdquo led by Kirsi Ahola of the Finnish Institute of Occupational Health, found a similar correlation between work-related exhaustion, which they interpreted as an indicator of prolonged work stress, and telomere length in 2,911 men and women aged 30 to 64, with severe exhaustion associated with markedly shorter telomeres.

Again, it&rsquos important to remember that correlation does not equal causation, but perhaps these results at least offer a potential suggestion that we should all find a little more time to sit back and relax, something we should probably be doing regardless.



Comentarios:

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