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¿Por qué la terapia con compuestos de artemisinina es preferible a la terapia con artemisinina con respecto a la resistencia a los medicamentos?

¿Por qué la terapia con compuestos de artemisinina es preferible a la terapia con artemisinina con respecto a la resistencia a los medicamentos?


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¿De qué manera la adición de otros medicamentos contra la malaria a la artemisinina, para obtener una terapia "combinada", reduce la frecuencia de aparición de resistencias?

Y se administra en forma de terapia combinada con artemisinina, combinada con otro fármaco antipalúdico, con el objetivo de reducir la frecuencia de aparición de resistencias. (Cf. fuente).


La idea es bastante sencilla. Cuando se usa un antibiótico, se convierte en un impulsor para seleccionar un mutante que tenga resistencia al antibiótico. Digamos que la probabilidad de que eso suceda es P1 (digamos 1 en 10, 0.1).

Cuando usa dos antibióticos con diferentes modos de ataque, la probabilidad de adquirir resistencia a ambos es P1 x P2. (Digamos P1 = 0.1 y P2 = 0.15). Entonces P1 x P2 = 0.1 x 0.15 = 0.015

Por tanto, la probabilidad de volverse resistente a ambos antibióticos al mismo tiempo es mucho menor. Y como los antibióticos siempre se usan juntos, el tiempo que necesita un insecto para desarrollar resistencia a la terapia se vuelve más largo. Se aumenta la duración del uso de la droga.


Productos naturales como punto de partida para futuras terapias antipalúdicas: ¿volver a nuestras raíces?

El descubrimiento y desarrollo de nuevos antipalúdicos se encuentran en una encrucijada. La terapia de combinación de dosis fija de artemisinina se usa ahora para tratar a cien millones de niños cada año, con un costo tan bajo como 30 centavos por niño, con tasas de curación de más del 95%. Sin embargo, como ocurre con todas las estrategias antiinfecciosas, este triunfo trae consigo las semillas de su propia ruina, el surgimiento de la resistencia. Se necesitan diez años para desarrollar un nuevo medicamento. Nuevas clases de medicamentos para combatir la malaria, como resultado de la infección por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax se necesitan con urgencia.

Resultados

Los andamios de productos naturales han sido la base de la mayoría de los medicamentos actuales contra la malaria. Moléculas como quinina, lapachol y artemisinina se aislaron originalmente de medicamentos a base de hierbas. Después de la mejora con la química médica y las tecnologías de formulación, y la combinación con otros ingredientes activos, ahora constituyen el arsenal actual de medicamentos. En los últimos años, los avances en las tecnologías de detección han permitido probar millones de compuestos de la diversidad farmacéutica para determinar la actividad antipalúdica en ensayos celulares. Estas iniciativas han dado lugar a miles de nuevos compuestos activos submicromolares, puntos de partida para nuevos programas de descubrimiento de fármacos. En este contexto, la escasez de productos naturales potentes identificados ha sido decepcionante. Ahora es un buen momento para reflexionar sobre el enfoque actual para la detección de medicamentos a base de plantas y sugerir revisiones. Hace casi sesenta años, el médico chino Chen Guofu sugirió que los productos naturales deberían ser abordados por dao-xing-ni-shi o "actuando en orden inverso", comenzando con estudios clínicos observacionales. Los productos naturales basados ​​en remedios a base de hierbas se utilizan en la comunidad y tienen la ventaja única potencial de que existen o pueden generarse datos de observación clínica. El primer paso debe ser la confirmación y definición de la actividad clínica de los medicamentos a base de plantas ya utilizados por la comunidad. Este primer paso forma una base sólida de observaciones, antes de pasar a en vivo caracterización farmacológica y finalmente identificación del principio activo. Una gran parte de la población usa medicamentos a base de plantas a pesar del número limitado de estudios clínicos bien controlados. La mayor conciencia de los reguladores y los organismos de salud pública sobre la necesidad de información de seguridad sobre los medicamentos a base de plantas también ayuda a obtener más datos clínicos sobre dichos productos.

Conclusiones

La relativa escasez de nuevos andamios de medicamentos a base de hierbas activos contra los resultados de la malaria descubiertos en los últimos años sugiere que es hora de reevaluar el enfoque de "aplastar y agarrar" de probar aleatoriamente productos naturales purificados y reemplazarlo con un enfoque basado en datos de pacientes. Esto requerirá un cambio de perspectiva de muchos en el campo. Requerirá una inversión en estandarización en varias áreas, incluyendo: la etnofarmacología y el diseño y reporte de estudios de observación clínica, sistemas para caracterizar la actividad antipalúdica de muestras de plasma de pacientes. ex vivo seguido de la caracterización química y farmacológica de extractos de fuentes prometedoras. Dicho trabajo queda fuera del mandato central de las asociaciones de desarrollo de productos, como MMV, por lo que requerirá apoyo adicional. Esta convocatoria es oportuna, dado el gran interés de los investigadores de los países donde la enfermedad es endémica por apoyar la rama de investigación de una agenda de erradicación de la malaria. Instituciones paranacionales como la Red Africana de Innovación en Medicamentos y Diagnóstico (ANDi) desempeñarán un papel importante para facilitar el desarrollo de su patrimonio de productos naturales y posiblemente las mejores prácticas clínicas para presentar nuevas terapias. Como en el pasado, con la quinina, lapinona y artemisinina, una vez que se caracteriza la actividad de los medicamentos a base de hierbas en humanos, se puede utilizar para identificar nuevos andamiajes moleculares que formarán la base de la próxima generación de terapias contra la malaria.


Artículo de revisión

  • 1 Instituto de Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias, Universidad de Malaya, Kuala Lumpur, Malasia
  • 2 Departamento de Biotecnología y Biomedicina, Universidad Técnica de Dinamarca, Kongens Lyngby, Dinamarca

La malaria sigue siendo una amenaza eminente para la mayor parte de la población mundial, principalmente en el África subsahariana. Los investigadores de todo el mundo buscan continuamente soluciones novedosas para eliminar o tratar la enfermedad. Artemisinina, aislada de la hierba medicinal china Artemisia annua, es el ingrediente activo de las terapias combinadas a base de artemisinina que se utilizan para tratar la enfermedad. Sin embargo, la artemisinina se produce naturalmente en pequeñas cantidades, lo que conduce a una escasez de suministro mundial. Debido a su compleja estructura, es difícil de sintetizar químicamente. Así hasta la fecha, A. annua sigue siendo la principal fuente comercial de artemisinina. Los avances actuales en ingeniería genética y metabólica conducen a enfoques y desarrollos más diversos para mejorar en planta producción de artemisinina, tanto en A. annua y en otras plantas. En esta revisión, describimos los esfuerzos en bioingeniería para obtener una mayor producción de artemisinina en A. annua y heterólogo estable en planta sistemas. El progreso y los avances actuales brindan la esperanza de una producción significativamente mejorada en las plantas.


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Resultados

Entrevistas de campo

De julio a agosto de 2009, se realizaron entrevistas en 34 hogares cerca de Accra, Ghana. Ambos padres fueron entrevistados en dos hogares, mientras que solo la madre fue entrevistada en 32 hogares. Los participantes del estudio tenían entre 20 y 43 años y todos menos dos estaban casados. Todos los padres eran los principales cuidadores de al menos un niño menor de cinco años. La Tabla 1 enumera la información del perfil de antecedentes, como la edad, la educación, el tamaño del hogar y la ocupación de los padres que participaron en el estudio (consulte el archivo adicional 4 para obtener datos completos sobre todos los cuidadores).

Todos los padres reconocieron la malaria como una enfermedad generalizada transmitida a través de los mosquitos y participaron en alguna forma de comportamiento preventivo, como quemar espirales para mosquitos y drenar áreas de agua estancada cerca de la casa. Todos los participantes del estudio se habían tratado previamente a sí mismos y / oa sus hijos contra la malaria. Todos los padres informaron haber tenido malaria anteriormente, y 25 (69%) padres informaron haber lidiado con la malaria en sus hijos. Treinta y tres (92%) padres informaron fiebre, escalofríos y escalofríos y dolor de cabeza como los síntomas predominantes de la malaria que buscaban en sus hijos.

Las primeras, segundas y terceras preferencias de tratamiento más populares fueron los vendedores de medicamentos en el mercado, los remedios herbales y las instalaciones de salud pública, respectivamente (Tabla 2). Si bien todos los cuidadores menos uno (97%) enumeraron a la farmacia / vendedor de medicamentos como una de sus tres opciones principales para buscar tratamiento, casi la misma cantidad (86%) enumeraron remedios tradicionales / herbales. El nivel de educación influyó en la fuente de tratamiento preferida y la calidad percibida por los vendedores de medicamentos que los padres visitaban con mayor frecuencia. Cinco de los seis padres con educación secundaria o superior mencionaron un centro de salud público o privado como su primera opción para buscar tratamiento contra la malaria, y cinco de seis también mencionaron tiendas autorizadas cuando se les pidió que dieran ejemplos de sus vendedores de medicamentos preferidos (el último lo hizo). no enumerar una preferencia). Además, era más probable que estos padres no enumeraran en absoluto los remedios tradicionales / herbales.

Calidad de la droga

En total, se compraron 33 medicamentos contra el paludismo a base de artemisinina en farmacias urbanas autorizadas y vendedores del mercado informal citados como fuentes de medicamentos contra el paludismo por al menos uno de los padres (archivo adicional 5). Nueve de las muestras se compraron a cinco vendedores autorizados en Osu y 24 a 11 vendedores informales en los mercados de Makola y Kaneshie. Quince de los fármacos eran fármacos a base de arteméter, 12 de los fármacos eran fármacos de artesunato y los seis restantes eran fármacos de dihidroartemisinina. En dos de los vendedores informales, ACT no estaba disponible, por lo que se compraron monoterapias de artemisinina en su lugar. Además, las monoterapias de artemisinina estaban fácilmente disponibles y se compraban en otros cuatro proveedores, incluido un vendedor con licencia.

Los medicamentos recolectados fueron producidos por 13 fabricantes diferentes. La más común fue Bliss GVS, una empresa india, que representó casi la mitad de todos los medicamentos comprados, seguida de empresas de China y Ghana. Todos los medicamentos se compraron en enero de 2010 y todos menos dos tenían una vida útil restante de al menos seis meses. De los que tienen una vida útil inferior a seis meses, ambos se compraron por separado a dos proveedores de medicamentos sin licencia en Makola Market y tenían fechas de vencimiento de noviembre de 2009 y mayo de 2010. A pesar de la fecha de vencimiento, todos los medicamentos se incluyeron en el análisis final.

Todos los medicamentos a base de arteméter recolectados estaban disponibles en combinación con lumafantrina. 10 eran comprimidos combinados co-formulados, tres eran formulaciones de polvo seco y dos tenían comprimidos separados para arteméter y lumefantrina. Ocho de los 12 medicamentos a base de artesunato estaban disponibles como ACT, sin embargo, solo tres de ellos fueron co-formulados. De las seis muestras de dihidroartemisinina, tres fueron en monoterapia, dos fueron co-formuladas con piperaquina (una de las cuales era un polvo) y la muestra final fue una tableta triformada con piperaquina y trimetoprima.

Los fármacos se cuantificaron utilizando métodos de RMN establecidos [28, 31]. Se encontró que solo uno de los medicamentos a base de arteméter, una formulación en polvo, estaba por debajo del 80% de la cantidad esperada (Figura 1 y archivo adicional 6 y archivo adicional 7). Sin embargo, los polvos pueden ser problemáticos porque pueden absorber agua y, por lo tanto, desinflar artificialmente los rendimientos. Además, la cantidad relativamente grande de excipientes presentes en las formulaciones en polvo puede afectar la solubilidad del fármaco y puede crear otros problemas de química de la solución que interfieran con el análisis cuantitativo. Por tanto, el bajo rendimiento observado en esta muestra no es concluyente y puede deberse a problemas de absorción de agua o de química de la solución más que a un reflejo de que este fármaco es de calidad inferior a la normal.

Arteméter-lumefantrina. Porcentaje de cada fármaco encontrado en relación con la cantidad indicada en la caja, medida frente al estándar Coartem® (Novartis). * formulaciones en polvo para las que no se optimizó el método de extracción.

Para las formulaciones a base de artesunato, los niveles de fármaco observados coincidieron constantemente con el contenido indicado en el paquete (Figura 2 y archivo adicional 8 y archivo adicional 9). Se excluyeron dos medicamentos que no son comprimidos, el n. ° 16 (supositorio co-formulado) y el n. ° 17 (solo suspensión de amodiaquina) porque el método de extracción no estaba optimizado para estos medicamentos. El número 18 se abrió antes de la prueba, por lo que también se excluyó del análisis. Para las formulaciones a base de dihidroartemisinina, dos fármacos estaban por debajo de sus niveles esperados (Figura 3) una muestra (# 28) era un fármaco triformulado y la otra era una mezcla en polvo (# 33). Los niveles observados de ambos fármacos fueron consistentes en múltiples diluciones (archivo adicional 10), lo que indica que los límites de solubilidad no influyen en los rendimientos. Como se mencionó anteriormente, las formulaciones en polvo están sujetas a problemas cuantitativos, lo que dificulta determinar si el medicamento era de calidad inferior al estándar. Sin embargo, en base a estos resultados, se puede concluir que el nivel de dihidroartemisinina en el fármaco triformulado fue menor que la cantidad indicada en el paquete.

Artesunato-amodiaquina. Porcentaje de cada fármaco encontrado en relación con la cantidad indicada en la caja, medida frente a un estándar de referencia (Sigma). † Fármacos de monoterapia con artesunato ‡ La amodiaquina era una suspensión líquida que no estaba optimizada para el método de extracción. El número 16 era un supositorio para el que no se optimizó la extracción y el número 18 se abrió antes del análisis.

Dihidroartemisinina. Porcentaje de cada fármaco encontrado en relación con la cantidad indicada en la caja, medida frente a un estándar de referencia (Sigma). * formulaciones en polvo para las que no se optimizó el método de extracción † fármaco en monoterapia con dihidroartemisinina ‡ fármaco co-formulado estándar (Sigma-Tau).

Para evaluar la eficacia de la RMN como herramienta cuantitativa, las concentraciones observadas antes de la dilución de los fármacos dihidroartemsinina se validaron de forma cruzada con un ensayo de actividad biológica. IC50 Se midieron los valores de los fármacos de muestra relativos tanto a un patrón de dihidroartemisina como a un patrón de fármaco co-formulado, Eurartesim ™. El IC resultante50 Los valores mostraron una correlación significativa entre la concentración observada y la actividad biológica (archivo adicional 11).


Agradecimientos

Agradecemos a I. Borghini-Fuhrer y C. Li por su lectura crítica del manuscrito. R.T.E. cuenta con el apoyo en parte del Programa de Capacitación en Microbiología para Enfermedades Infecciosas (T32 AI007161, Departamento de Microbiología e Inmunología, Ciencias de la Salud de la Universidad de Columbia, Nueva York, EE. UU.). El financiamiento para este trabajo también fue proporcionado en parte por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (R01 AI079709). También agradecemos a T. Harris (Centro de Artes Gráficas, Facultad de Medicina Albert Einstein, Bronx, Nueva York) por su contribución inicial al desarrollo de la figura 2. Nuestro agradecimiento se extiende también a A. Guilloux (OMS, Ginebra) y P. Salama y E White Johansson (UNICEF, Nueva York) por proporcionar la información de las figuras 1 y 3.


¿Por qué la terapia con compuestos de artemisinina es preferible a la terapia con artemisinina con respecto a la resistencia a los medicamentos? - biología

Artemisinina: un antimalárico ganador del premio Nobel de la medicina tradicional china

Artemisinina: un antimalárico ganador del premio Nobel de la medicina tradicional china

La mitad del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2015 fue otorgado a la fitoquímica china Tu Youyou por su papel en el descubrimiento del compuesto natural artemisinina, que es producido por la hierba medicinal tradicional china. qinghao (Artemisia annua, Asteraceae), también conocido como ajenjo dulce. Los derivados de la artemisinina se utilizan comúnmente en el tratamiento de la malaria, una de las enfermedades más antiguas y mortales del mundo. 1-3

La otra mitad del premio fue otorgada al microbiólogo japonés Satoshi Ōmura, PhD, y al biólogo y parasitólogo irlandés-estadounidense William C. Campbell, PhD, por su descubrimiento de la avermectina, un compuesto antihelmíntico natural (es decir, uno que expulsa gusanos y otros parásitos del cuerpo). La avermectina es producida por la bacteria. Streptomyces avermitilisy sus derivados han reducido drásticamente la incidencia de enfermedades inducidas por parásitos, como la ceguera de los ríos y la filariasis linfática. 3

Ambas mitades del premio son un triunfo para el campo de la farmacognosia (el estudio de medicamentos derivados de plantas y otras fuentes naturales) y, según muchos, la mitad de Tu también es una victoria para China. Tu, quien nació en 1930 en Ningbo, una ciudad portuaria en la provincia de Zhejiang en la costa este de China, es el primer ciudadano de la República Popular China (PRC) en recibir un Premio Nobel de Ciencias. (Cinco científicos nacidos en China han ganado el Premio Nobel de Física, pero ninguno era ciudadano de la República Popular China.1) Algunas personas en China ven la victoria como una confirmación de la fuerza de la ciencia y la medicina chinas, mientras que algunos tradicionalistas lo ven como un recordatorio que la medicina china está ignorando su herencia mediante el uso de métodos similares a los utilizados por las compañías farmacéuticas occidentales. 4

En verdad, el descubrimiento de la artemisinina, que también involucró a la etnobotánica, el estudio de los usos históricos de las plantas por parte de las personas, puede ser un excelente ejemplo de cómo la medicina tradicional china (MTC) y las prácticas occidentales se complementan entre sí.

El descubrimiento de la artemisinina se considera uno de los avances más importantes en el tratamiento de la malaria desde el aislamiento de la quinina en 1820. La quinina es un compuesto natural que se encuentra en la corteza de los árboles sudamericanos del género Cinchona (p.ej., C. officinalis, Rubiaceae). Estos árboles son nativos de las selvas tropicales de la Cordillera de los Andes, y extractos de su corteza se habían utilizado para tratar las fiebres causadas por la malaria al menos desde 1632. 2,5-7

Los derivados de la artemisinina son los más eficaces de todos los fármacos antipalúdicos actuales. 8 En abril de 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS), que dirige y coordina la salud internacional dentro del sistema de las Naciones Unidas (ONU), recomendó por primera vez el uso de terapias combinadas a base de artemisinina (ACT), que combinan un derivado de la artemisinina con otro, Medicamento antipalúdico de mayor duración. 9 Desde entonces, los ACT han salvado millones de vidas. 10

Historia de la artemisinina

El descubrimiento de la artemisinina se remonta a 1967, durante el tumulto de la Revolución Cultural China, cuando muchos científicos chinos formados en Occidente estaban siendo perseguidos por el Partido Comunista. Al mismo tiempo, la guerra de Vietnam se intensificaba y muchos soldados norvietnamitas eran víctimas de la malaria que había desarrollado resistencia a la cloroquina (un análogo sintético de la quinina) y otras drogas. 1,11 El comunista de Vietnam del Norte, aliado de China, pidió la ayuda de China para encontrar un nuevo tratamiento para la malaria, que también estaba afectando a muchas personas en el sur de China, así como a miles de soldados estadounidenses que luchaban contra Vietnam del Norte. (El Departamento de Defensa de EE. UU. Emprendió su propia búsqueda de drogas, que finalmente produjo mefloquina, otro análogo sintético de la quinina). 1,2,11

En respuesta al llamamiento del presidente de Vietnam del Norte, Ho Chi Minh, el primer ministro chino Zhou Enlai y el presidente Mao Zedong establecieron un proyecto militar secreto llamado Proyecto 523 (debido a su fecha de inicio, el 23 de mayo de 1967) para encontrar una solución. El progreso fue lento al principio, a pesar de que la iniciativa supuestamente involucró los esfuerzos de unos 500 científicos que trabajan en unos 60 laboratorios e institutos en China. 1,12 Aunque el proyecto se mantuvo en secreto y algunos detalles de su historia siguen siendo confusos incluso ahora, la información fluyó libremente en reuniones conjuntas entre los diferentes grupos de investigación involucrados. En 1969 se produjeron tres nuevos tratamientos contra la malaria.

Hasta finales de la década de 1960, según una fuente, el remedio antipalúdico preferido en China, quizás por defecto, era Changshan. El término "changshan" generalmente se refiere a la raíz de Dichroa febrifuga (Hydrangeaceae), más que a la compleja mezcla que tradicionalmente contenía la raíz como componente central. Changshan fue mencionado en el Canon de la Materia Médica del Divino Labrador, que fue escrito alrededor del año 200 d.C., como tratamiento para la fiebre. Sin embargo, el changshan tiene un efecto emético intenso, que se agrava cuando los alcaloides activos se usan de forma aislada del resto de la planta, y cuando la planta en sí se usa sin los efectos compensadores de los otros ingredientes tradicionalmente usados ​​en la mezcla (p. Ej., jengibre [Zingiber officinale, Zingiberaceae], regaliz [Glycyrrhiza glabra, Fabaceae] y nuez de betel [Areca catechu, Arecaceae]). Este efecto condujo al eventual desuso de los medicamentos derivados de la raíz, y quizás requirió aún más el hallazgo de una nueva opción de tratamiento más agradable. 13

Tu, quien se graduó de la Facultad de Farmacia de la Universidad Médica de Beijing en 1955 (no tiene un título de posgrado o experiencia en investigación en el extranjero, ninguno de los cuales fue posible durante la Revolución Cultural), no se involucró con el Proyecto 523 hasta el 21 de enero de 1969, cuando fue enviado a la isla de Hainan frente a la costa sur de China continental. Tu, de 38 años en ese momento, estaba trabajando en la Academia de Medicina Tradicional China en Beijing cuando se le dio la abrumadora tarea de buscar en la naturaleza un nuevo tratamiento para la malaria.

"El trabajo era la máxima prioridad, así que ciertamente estaba dispuesto a sacrificar mi vida personal", dijo Tu. Científico nuevo en 2011. Mientras estuvo en la isla, Tu observó de primera mano el precio que la malaria estaba cobrando en la población, y este fue el comienzo de una década de trabajo. 1,10 “Vi a muchos niños que estaban en las últimas etapas de la malaria”, dijo. "Esos niños murieron muy rápido".

Tu también visitó a practicantes de medicina tradicional china en China y compiló un cuaderno: "Una colección de recetas prácticas únicas para la lucha contra la malaria". 1 De vuelta en Beijing, Tu y su equipo investigaron más de 2.000 preparaciones de hierbas tradicionales chinas. 10 Según un relato escrito de Tu en 2011, su equipo “identificó 640 accesos que tenían posibles actividades antipalúdicas. Se evaluaron más de 380 extractos obtenidos de [aproximadamente] 200 hierbas chinas frente a un modelo de ratón de malaria. Sin embargo, el progreso no fue fluido y no surgieron resultados significativos fácilmente ". 29

Según el mismo relato, el punto de inflexión se produjo cuando un extracto de A. annua, o qinghao, inicialmente "mostró un grado prometedor de inhibición contra el crecimiento de parásitos". Pero esta observación no fue reproducible en experimentos posteriores. Tu y su equipo revisaron la literatura de medicina tradicional china en busca de una posible explicación y encontraron una en el texto médico del médico Ge Hong. Un manual de recetas para emergencias, que fue escrito alrededor del año 340 d.C. (algunas fuentes dicen que el texto se llama Recetas de emergencia mantenidas en la manga). 29,30 Un pasaje del texto describe un método de preparación qinghao para ser utilizado para el tratamiento de “fiebres intermitentes”, uno de los síntomas más reveladores de la malaria. El pasaje dice: "qinghao, un manojo, tome dos sheng de agua [aproximadamente dos litros] para remojarlo, escúrralo, tome el jugo, ingiéralo en su totalidad". 30

Curiosamente, el texto 52 recetas contiene la primera mención conocida de qinghao siendo utilizado como tratamiento, pero en este caso para hemorroides. El texto se compiló en algún momento entre 1065 y 771 a. C., pero se selló en una tumba en 168 a. C. y no se descubrió hasta 1973 (poco después del descubrimiento de la artemisinina), durante la excavación del sitio arqueológico de Mawangdui en Changsha, Hunan, China. 8,31 La primera mención conocida de qinghao que se utiliza para tratar una enfermedad que se asemeja a la malaria se encuentra en el texto de Zhang Ji Sobre daño por frío, que data aproximadamente del siglo II d.C. El texto recomienda tratar "fiebres con sudoración e ictericia" con una mezcla que contenga hervido qinghao. 8

Las instrucciones de Ge de tomar un jugo exprimido de toda la planta fresca (en lugar de un té de hierbas preparado vertiendo agua caliente sobre material vegetal seco) probablemente resultaron en una emulsión de agua, flavonoides y aceites aromáticos, con mayores cantidades de artemisinina que algunas. otros métodos registrados en la literatura china. 30 Estas instrucciones también le dieron a Tu la idea de que el calentamiento involucrado con su método de extracción original probablemente estaba destruyendo los componentes activos primarios de la planta. 29,30 “De hecho, obtuvimos una actividad mucho mejor después de cambiar a un procedimiento de temperatura más baja”, escribió Tu. 29 Este método era similar al método descrito por Ge, pero utilizaba éter dietílico como disolvente. 30 Los disolventes orgánicos (es decir, disolventes que contienen carbono), como el éter dietílico, generalmente son más adecuados para extraer compuestos hidrófobos (es decir, compuestos que no son solubles en agua), como la artemisinina. El éter dietílico, sin embargo, es muy inflamable. 32

Tu escribió que separaron el extracto en sus porciones ácida y neutra, y que, el 4 de octubre de 1971, obtuvieron un extracto no tóxico, neutro (pH de 7) que demostró ser 100% efectivo cuando se administró por vía oral a ratones que tenían malaria. causado por parásitos de la especie Plasmodium berghei y monos con malaria causada por P. cynomolgi.

“Durante la Revolución Cultural, no había formas prácticas de realizar ensayos clínicos de nuevos medicamentos. Entonces, para ayudar a los pacientes con malaria, mis colegas y yo nos ofrecimos valientemente como voluntarios para ser las primeras personas en tomar el extracto ”, escribió Tu. Después de confirmar personalmente la seguridad del extracto, Tu regresó a la isla de Hainan con su equipo para probar su eficacia en pacientes infectados con ambos P. vivax y P. falciparum. "Estos ensayos clínicos produjeron resultados alentadores: los pacientes tratados con el extracto experimentaron una rápida desaparición de los síntomas, a saber, fiebre y número de parásitos en la sangre, mientras que los pacientes que recibieron cloroquina no", escribió. 29

"Acabábamos de curar la malaria resistente a los medicamentos", dijo Tu. Científico nuevo. "Estábamos muy emocionados." 1

En 1972, Tu y su equipo identificaron una sustancia cristalina incolora como el componente activo del extracto, y la llamaron qinghaosu (artemisinina). 29 La artemisinina, cuya estructura se determinó en 1975, es más abundante en las hojas de A. annua, pero el compuesto también se ha encontrado en otras especies de Artemisia: A. apiacea y A. lancea, y en pequeñas cantidades en A. sieberi y A. scoparia. 30,33 De hecho, en el erudito Shen Gua's Ensayos de Dream Pool, escrito en 1086 CE, se sugiere que A. apiacea, no A. annua, era la especie que la literatura china pretendía al referirse a qinghao. Un pasaje del texto dice: “En pleno otoño, cuando los otros hao son amarillos, este [A. apiacea] solo es azul verdoso, su olor es bastante aromático. Supongo que [este es] el que usaban los antiguos, lo consideraban el preferido ". Por esta razón, se ha sugerido que el nombre qinghao ("Azul-verde hao") debe reservarse para A. apiacea y eso huanghauhao ("Flor amarilla hao") debe reservarse para A. annua. 34 (Otras especies del género Artemisia históricamente se han utilizado para tratar la malaria, incluidos, entre otros, A. absinthium y A. abrotanum en Europa, A. afra en África, y A. argyi en China. 35)

En 1973, se modificó la artemisinina para producir el derivado semisintético dihidroartemisinina (DHA), a partir del cual se producen otros derivados importantes y ampliamente utilizados, como el artesunato y el arteméter. “Durante la evaluación de los compuestos de artemisinina, encontramos que la dihidroartemisinina era más estable y diez veces más eficaz que la artemisinina”, escribió Tu. "Más importante aún, hubo mucha menos recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento con este derivado". 29 Además, a diferencia de la artemisinina, el DHA es soluble en agua. 30

La solubilidad es una propiedad importante de los medicamentos y, a menudo, plantea desafíos a los formuladores de medicamentos. Los fármacos que son hidrófobos tienen una baja velocidad de disolución en los fluidos gastrointestinales acuosos cuando se administran por vía oral, lo que resulta en una biodisponibilidad reducida (la proporción de la cantidad administrada de un fármaco que está disponible en el sitio de actividad fisiológica). 36 Por otro lado, los fármacos que son extremadamente hidrófilos también se absorben mal porque no pueden atravesar las membranas celulares ricas en lípidos. 37

En la década de 1980, varios miles de pacientes en China fueron tratados con éxito con artemisinina y sus derivados, y las noticias sobre su eficacia atrajeron la atención mundial. 29,38 Sin embargo, la OMS no recomendaría el uso de ACT hasta abril de 2001, casi 30 años después de que se identificara la artemisinina. Esto obstaculizó los esfuerzos de las agencias de ayuda, que no pudieron comprar medicamentos que no fueran aprobados por la OMS. Incluso después de la recomendación de la OMS, los medicamentos no estarán ampliamente disponibles hasta 2006, según Los New York Times. 2,9

Hubo varias razones para este retraso. El aislacionismo de China ciertamente jugó un papel. Además, bajo el comunismo, la ley de patentes no existía en China y el país no obtuvo patentes occidentales. Esto significaba que cualquiera podía usar artemisinina, lo que impedía que las empresas farmacéuticas pudieran producir y comercializar exclusivamente el fármaco. También hubo cierto escepticismo general sobre la artemisinina, como ocurre con la mayoría de los medicamentos nuevos. Cualesquiera que sean las razones, cientos de miles de niños africanos mueren cada año debido a que la artemisinina está inactiva, lo que hace que algunos califiquen la demora de "genocida". 2

El caso de la artemisinina ejemplifica cómo los complejos paisajes legales, económicos y políticos pueden impedir que las drogas lleguen al mercado. También puede indicar la necesidad de minimizar estas barreras de entrada para permitir que las personas reciban la atención que necesitan.

Premio Lasker-Debakey y Premio Nobel

En 2011, la Fundación Lasker otorgó a Tu el prestigioso Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-Debakey, que celebra “las contribuciones de científicos, médicos y servidores públicos que han logrado importantes avances en la comprensión, el diagnóstico, el tratamiento, la cura o prevención de enfermedades humanas ". 2,39 La Fundación nombró a Tu “el descubridor de la artemisinina”, lo que generó controversia en la comunidad científica. Algunos dijeron que era injusto atribuir el descubrimiento a un individuo, y nombraron a otros que pensaban que eran igualmente merecedores, pero a Tu se le atribuye ampliamente haber tenido una participación importante en casi todos los eventos que llevaron al descubrimiento.

Esta controversia resurgió en octubre de 2015 cuando se anunció que recibiría parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina. Tu, quien, debido a las leyes de patentes inexistentes en China en ese momento, nunca se ha beneficiado económicamente del uso comercial de la artemisinina, dijo en una entrevista de 2007: “No quiero fama. En nuestros días, no se publicó ningún ensayo con la firma del autor ". 10,40 De hecho, Tu fue uno de los cuatro autores anónimos del artículo original de 1977 sobre la artemisinina. 2

Poco antes de recibir el Premio Nobel en diciembre de 2015 en Estocolmo, Suecia, Tu, de 84 años en ese momento, respondió a la controversia en una entrevista con los New York Times: “Todo el mundo tiene derecho a opinar. Todos creíamos en el colectivismo. Todo lo que quería era hacer un buen trabajo en mi trabajo. Por supuesto, no sería nada sin mi equipo. A los países extranjeros, como los Estados Unidos, les importa mucho qué individuo debe reclamar el crédito. Los extranjeros leyeron registros históricos y me eligieron. Los premios chinos siempre se otorgan a los equipos, pero los premios extranjeros son diferentes. Este honor me pertenece a mí, a mi equipo ya toda la nación ”, dijo. 40

En una diferente New York Times artículo, se cita a Tu diciendo: "La artemisinina es un regalo para la gente del mundo de la medicina tradicional china". 41

Química de la artemisinina y sus derivados

La artemisinina pertenece a una clase de compuestos conocidos como lactonas sesquiterpénicas, que contienen 15 átomos de carbono (tres unidades de isopreno con cinco átomos de carbono cada una) y un anillo de lactona.

“Sesquiterpene lactones come in different types of classes, with the class also defining the stereochemistry of the molecules [i.e., the relative spatial arrangement of atoms within the molecules],” said Eloy Rodriguez, PhD, the James A. Perkins Endowed Professor of Environmental Toxicology and Medical Ethnopharmacognosy at Cornell University and member of ABC’s Advisory Board (oral communication, February 24, 2016). Rodriguez is an expert on this class of compounds, and has identified 30 or 40 novel structures with his colleagues and students. “Stereochemistry is very important in biological activity. … The degree of oxygenation, or the degree of oxygens in the molecule, is [also] very important in determining biological activity,” he said. He also said that these compounds rarely contain nitrogen or chlorine and that they tend not to affect the central nervous system.

“[Sesquiterpene lactones have] been around for hundreds of millions of years,” Rodriguez said. “And what makes the sunflower [Asteraceae] family so unique is the fact that it makes this incredible array of sesquiterpene lactones.”

With more than 5,000 structures identified to date, sesquiterpene lactones are probably the largest class of secondary metabolites found in plants. These compounds display a wide range of biological activities, including antitumor, anti-inflammatory, analgesic, antiulcer, antibacterial, antiviral, antifungal, insect deterrent, and, of course, antiparasitic. 33

“These molecules evolved primarily as a defense, as insecticide, as repellent, against herbivores, things that like to eat plants, or like to infect plants, such as bacteria, fungi. So, these molecules, not only did they evolve, effectively, to knock out enzymes in insects and other predators, it’s not surprising that [some] also have the same effect against Plasmodium, because, as far as the molecule is concerned, Plasmodium is just one big caterpillar inside of your body. It kills it the way it would kill a caterpillar,” Rodriguez said.

According to one source, artemisinin and its derivatives are the most potent and rapidly acting antimalarial drugs ever discovered. 35 They are highly active against and most commonly used for infections of P. falciparum, the deadliest species in humans, but some sources suggest they work as well, if not better, against P. vivax, the most geographically widespread species. 42,43 These drugs, however, do not affect all stages of the parasite’s life cycle equally. They are inactive against the pre-liver stage (sporozoites) and liver stages. (Since symptoms do not manifest until the blood stages, diagnosis at this point is seemingly impossible anyway). In fact, they are inactive against all extra-erythrocytic forms, which also includes merozoites. Late-stage ring parasites and trophozoites are generally more vulnerable to artemisinin and its derivatives than are schizonts or small rings. 43,44

The inhibitory effects of artemisinin and its derivatives against trophozoites prevent the progression of the disease and reduce the formation of gametocytes, the dormant sexual forms of the parasite. 45 This is important because eliminating gametocytes in the human host prevents the parasite’s life cycle from restarting in the mosquito host, in the event that a female mosquito in the genus Anofeles were to take a blood meal from the infected human. Stage specificity is an important consideration with antimalarial drugs, especially for patients with severe malaria. Since severe malaria is usually fatal within 48 hours after symptoms present (i.e., the time it takes P. falciparum, P. vivax, y P. ovale to complete one asexual multiplication cycle within an infected erythrocyte), it is mainly the parasites present at the time the patient presents for medical care that will determine whether the patient lives or not. 46

Artemisinin and its derivatives are safe and well-tolerated. Some reported adverse effects include mild gastrointestinal disturbances, dizziness, tinnitus (ringing in the ears), and bradycardia (slow heart rate). 42 The greatest concern regarding these drugs is the neurotoxicity that has been reported in some animal studies. 45

It should be noted that artemisinin itself is not used as a component in any of the five current WHO-recommended ACTs. This is primarily because of its poor solubility in both water and oil, and because of its poor bioavailability. DHA, artesunate, and artemether are all more potent and have greater oral bioavailability (> 60%) than artemisinin. 33,42 Furthermore, since artesunate is more water soluble than other artemisinin derivatives, it can be administered effectively intravenously. It can also be given orally, rectally, or intramuscularly. Since artemether is lipid soluble, it can be administered effectively intramuscularly or orally. Non-oral (i.e., parenteral) administration is often necessary for patients with severe malaria, because they are often unconscious or too ill to swallow. 35

DHA is two- to threefold more active than artemether. Artemether, however, is metabolized back to DHA in varying amounts in vivo, depending on the route of administration used. The same is true for artesunate, which is preferred over artemether in the treatment of severe malaria. This is partly because after intramuscular injection, artemether is often absorbed more slowly and erratically than artesunate, which is absorbed quickly and reliably. 47

Artemisinin and its derivatives also have potent anticancer effects. They have been shown to target a wide variety of cancer cells (including leukemia, breast, colon, prostate, pancreas, ovarian, hepatic, renal, melanoma, osteosarcoma, central nervous system, and lung cancer cells), with almost no negative effects on healthy cells. In addition, DHA is active against other parasites, including tricomonas vaginalis y Giardia lamblia, as well as against species of the genera Esquistosoma, Toxoplasma, y Leishmania. 33

Artemisinin-based Combination Therapies

ACTs combine DHA, artemether, or artesunate with another antimalarial drug that lasts longer and has a different mode of action. The artemisinin component rapidly clears the blood of the vast majority of parasites, while the partner drug eliminates the remaining parasites. ACTs are generally administered over a three-day treatment period. 47

The three-day course covers two of the parasite’s 48-hour intra-erythrocytic asexual cycles. 47 The artemisinin component alone reduces parasite numbers by about 10,000-fold in each cycle (compared to 100- to 1,000-fold for other antimalarial drugs 35 ), ensuring that only a tiny fraction of the parasites (< 0.0001% of those present at the peak of the infection, according to one source 42 ) remain for the slowly eliminated partner drug to clear. This reduces the potential for parasites to develop resistance to the partner drug, and the partner drug reciprocally reduces the potential for parasites to develop resistance to the artemisinin component.

ACTs are recommended by the WHO as first-line treatment for uncomplicated P. falciparum malaria. 48 By April 2006, 60 countries had adopted ACTs into their national treatment policies, primarily as first-line treatment, and by the end of 2013, 79 countries had adopted them as first-line treatment policy. 9 The WHO recommends treating P. vivax infections with chloroquine in areas where chloroquine is still effective. In areas with chloroquine-resistant P. vivax, ACTs should be used (except for pregnant women in their first trimester, who should be treated with quinine). 47,48 In addition, adults and children with uncomplicated malaria caused by P. malariae, P. ovale, o P. knowlesi should be treated with either chloroquine (where effective) or an ACT.

For severe malaria, the WHO recommends treating adults and children with intravenous or intramuscular artesunate (or artemether, in preference to quinine, if parenteral artesunate is unavailable) for at least 24 hours. Once the patient is well enough to tolerate oral medication, treatment should be completed with an ACT for three days. 47

According to the third edition of the WHO’s Guidelines for the Treatment of Malaria, all five recommended ACTs have been shown to result in cure rates of >95% in the absence of resistance. 47 ACTs have also been reported to reduce malaria mortality by 20-30% overall. 3 Additionally, for uncomplicated P. falciparum malaria, ACTs have been estimated to reduce mortality in children aged one to 23 months by 99% (of the total who received an ACT), and in children aged 24-59 months by 97%, according to the WHO’s World Malaria Report 2015. Furthermore, in sub-Saharan Africa, parasite prevalence among children aged two to 10 years is estimated to have decreased from 33% in 2000 to 16% in 2015, and ACTs are estimated to have been responsible for 14% of that reduction. 17

Though the primary purpose of ACTs is to avert severe disease and death, prompt treatment can also reduce the incidence of uncomplicated cases. It is estimated that ACTs averted 139.23 million cases of malaria in sub-Saharan Africa between 2001 and 2015. It is also estimated that, in sub-Saharan Africa, ACTs saved the public sector about $156 million in health care costs between 2001 and 2014, based on the number of cases that are estimated to have been averted during that time period and the estimated number of those cases that would have sought care in the public sector.

From 2005 to 2014, the number of ACT treatment courses procured from manufacturers increased from 11 million to 337 million (almost a 3,000% increase). The WHO African region accounted for almost 98% of manufacturer deliveries of ACTs in 2014. Furthermore, in 2014, 223 million ACTs were delivered by manufacturers to the public sector and 169 million ACTs (about 50% of those procured) were distributed by national malaria control programs (NMCPs i.e., domestic funding mechanisms) through public sector facilities. International sources (including aid organizations like the Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria The United States President’s Malaria Initiative The World Bank and UNICEF) spent $403 million on ACTs in 2014.

There are at least three main reasons artemisinin derivatives are combined with partner drugs. First, though they are the most effective of all antimalarials, they are the most rapidly eliminated, with half-lives (i.e., the time it takes for half of the administered amount of a drug to be eliminated from the bloodstream) on the order of one hour. 42 “You don’t need a long life for it to work,” Rodriguez said. According to him, predators trying to consume the sweet wormwood plant would have almost immediately been met head-on by artemisinin. “I don’t think [the plant is] going to put that much energy into making a molecule that’s going to be as solid as a rock,” he said. That being said, it is estimated that for a three-day combination treatment course, the half-life of at least one component should exceed 24 hours. Piperaquine, for example, which is combined with DHA, has an estimated half-life of two to three weeks. 42

Second, artemisinin derivatives, when used as monotherapy (i.e., without a partner drug), have relatively high recrudescence (i.e., relapse) rates of about 10%, and they need to be administered over about seven days for radical cure. 8

Third, combination therapies prevent the development of resistance. “It’s kind of difficult to develop resistance to multiple weapons, compared to one,” Rodriguez said. “That’s always been my argument why, in the long run, plant-derived mixtures work. The plant mixture might not be 100% effective, like a pure compound, but it will be more difficult for bacteria or parasites to develop resistance over a short period of time to a mixture.”

For this reason, the WHO vehemently discourages the use of artemisinin monotherapies. In January 2006, the WHO issued a press release urging pharmaceutical companies to stop marketing and selling monotherapies. The press release cautioned that once-popular antimalarials, including chloroquine and sulfadoxine-pyrimethamine, became widely ineffective due to the development of resistance. 49

“Our biggest concern right now is to treat patients with safe and effective medication and to avoid the emergence of drug resistance. If we lose ACTs, we’ll no longer have a cure for malaria, and it will probably be at least ten years before a new one can be discovered,” Arata Kochi, PhD, the former director of the WHO’s malaria department, is quoted as saying in the press release. (That was 10 years ago, and nothing more effective than ACTs has become available.)

By 2015, artemisinin-resistant P. falciparum had been identified in Cambodia, Laos, Myanmar, Thailand, and Vietnam. 17 According to Rodriguez, that’s not too surprising. “Some of them [the parasites] probably already were resistant to it, but as more and more of the resistant strains take over the population, then you have resistance,” he said. “[Plasmodium] is in a battle, and it wants to live too. It doesn’t want to die, so resistance is going to be around forever.” Encouragingly, as of November 2015, of the 78 national health authorities that need ACTs, 49 have taken regulatory measures to withdraw the marketing authorization of oral monotherapies and 22 have never registered them, leaving just seven that still allow the marketing of these therapies. 50

The five current WHO-recommended ACTs are artemether/lumefantrine, artesunate/amodiaquine, artesunate/mefloquine, DHA/piperaquine, and artesunate/sulfadoxine-pyrimethamine. 47 Artemether/lumefantrine, known as Coartem (Novartis Basel, Switzerland), was the first ACT and the one that finally got the ball rolling in terms of making these drugs broadly available. 2

Factors to be taken into consideration when choosing the appropriate ACT include local data on the efficacy of the ACT, local data on drug resistance, the adverse effects of the partner drug, availability, and cost. 47

Sustainability

As with other medicines derived from natural sources, there are challenges related to the sustainable supply of artemisinin. Primero, A. annua generally yields low quantities (between 0.01% and 0.80%) of the compound. 51 Plants yielding higher quantities are chosen for cultivation, but large amounts of dried plant material still are required for relatively small amounts of artemisinin.

Long lead times also contribute to the challenge. Artemisia annua takes about eight months to reach full growth, at which point leaves are harvested and sent to extraction facilities that usually rely on large numbers of small farmers for their supply. In the past, China and Vietnam have accounted for about 80% of the harvest volume of A. annua, while East Africa has accounted for about 20%. After extraction, artemisinin is sent to specialized manufacturers (sometimes the manufacturer of the finished product) to be converted into its derivatives, and then the finished drug product is produced. The entire process, from the planting of the seed to the finished product, takes about 14 months. 52

The supply of artemisinin has been erratic over the years. During shortages, prices skyrocket, which causes more farmers to grow A. annua, and then the supply increases greatly, depressing prices and causing another shortage. 53 Consequently, artemisinin prices have fluctuated drastically, but there has been an overall downward trend over time. Prices ranged from $800-$1,100 per kilogram ($363-$499 per pound) in 2005, and from $270-$350 per kilogram ($122-$159 per pound) in 2013. 54

From 2013 to 2014, the total number of ACT treatment courses procured from manufacturers actually decreased from 392 million to 337 million. 17,55 This is partially because of increased efforts to diagnose malaria before administering ACTs. In the past, patients with fevers were often treated with ACTs without being diagnosed with malaria. Many of them did not actually have the disease. 53 In fact, in sub-Saharan Africa, the number of diagnostic tests provided is now greater than the number of ACTs distributed. This was not previously the case. Despite the decrease in demand for ACTs from 2013 to 2014, between 68 and 80 million (74-87%) of the 92 million children with malaria in sub-Saharan Africa did not receive an ACT in 2014, so there is a need to increase availability of the drugs. 17

Artemisia annua is not the only viable source of artemisinin. In 2004, the Bill and Melinda Gates Foundation helped fund the development of a semisynthetic process of producing the compound. The Foundation’s goal was to stabilize the supply of artemisinin and lower the cost of each ACT treatment from $2.40 to “well under a dollar.” 53 The method that was eventually developed involves genetically modified yeast, which first converts glucose into artemisinic acid, a precursor to artemisinin. Then, a process using light converts the acid into artemisinin. French pharmaceutical company Sanofi has the capacity to produce between 50 and 60 tons of semisynthetic artemisinin per year using this method. That’s enough to produce 125 million treatments. 54 In addition, this method drastically reduces the lead time to just a few days. 52

However, partially because of a plentiful supply and low prices of A. annua, Sanofi reportedly produced no artemisinin using this method in 2015, and plans to sell its manufacturing facility. 53 Despite this, the potential to quickly produce high-quality artemisinin that is not subject to seasonal and other growing conditions and that is comparable in cost to naturally-occurring artemisinin does exist. 54

The discovery of artemisinin by Tu Youyou and her team would seem to validate that the ethnobotanical approach to drug discovery can be successful. In this case, extensive study of the TCM literature helped produce the most effective drugs ever discovered for treating one of the most devastating diseases in history: malaria.

“The ethnobotanical and ethnomedical roots of the development of artemisinin demonstrate, beyond a doubt, both the profound history of traditional medicine and the interface of traditional medicine and contemporary Western scientific drug development,” said Steven King, PhD, senior vice president of ethnobotanical research and sustainable supply at Jaguar Animal Health and member of ABC’s Advisory Board (email, April 12, 2016).

King also said that artemisinin “indicates that careful attention to the ethnobotanical detail of how plant medicines are prepared can make all the difference in discovering bioactive molecules that can become important therapies for global public health. … If [Tu and her team] had not carefully studied the ethnobotanical information, they might have given up on this plant and preparation.”

Beginning in the 1990s, when King was at Shaman Pharmaceuticals Inc., he was part of a group that looked for new drugs based on an ethnobotanical approach. Those efforts eventually produced crofelemer, a natural compound isolated from the red latex of the South American tree sangre de grado (dragon’s blood Croton lechleri, Euphorbiaceae). 56 In 2012, crofelemer (trade name Fulyzaq) became the second botanical, and the first orally administered botanical, to receive drug approval from the US Food and Drug Administration (FDA). The drug is used to treat HIV-associated diarrhea, and it demonstrates that, even decades after the discovery of artemisinin, plants and other natural sources should still be considered viable leads for new and effective drugs.

“The global large- and small-scale pharmaceutical research approach has shifted away from natural products and ethnobotanical information over the past 30 years, focusing rather on high throughput screening, genomics, and related approaches,” King said. The most often mentioned reason for this shift, according to King, is that the chemical diversity found in plants has been explored and hasn’t produced any new therapeutics. “This is not, by any means, fully accurate, but microorganisms, marine compounds, and extremophiles (organisms that thrive in extreme environments, such as hydrothermal vents in ocean trenches) continue to be of interest in the search for new drugs. It would be a wise idea to integrate the wisdom of traditional medicine with the latest advances in drug discovery and development. There are so many examples of new applications for ethnobotanically-derived therapeutics,” he said.

According to King, the Nobel Prize reinforces “that plant medicine has been, and continues to be, a critical part of the global management of human health. A plant-based medicine does not have to become, or lead to, a new drug to demonstrate its utility to human and animal health. … Plants as medicines are part of the foundation of human health care worldwide, and will become more so in the 21st century.”

He also said that the Nobel Assembly’s recognition of Tu Youyou and artemisinin, as well as its recognition of avermectin, is “timely and symptomatic of a scientific community that is hopefully becoming more holistic and integrated.”

SIDEBAR In-Depth: Malaria

Malaria, sometimes called the scourge of the tropics, has probably existed for hundreds of thousands of years, likely predating modern humans. 2,14 It is thought that the first vertebrate hosts of the disease were reptiles.

In 400 BCE, long before the term “malaria” was coined, Hippocrates wrote about the disease in his treatise On Airs, Waters, and Places. 15 And long before that, a Chinese medical text, El canon de la medicina, from 2700 BCE, described several characteristic symptoms of malaria. 16 It was not until 1880 that French army surgeon Charles Louis Alphonse Laveran discovered the parasites that cause the disease in the blood of a patient. For his discovery, Laveran was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1907.

The term “malaria” is derived from the Italian mal’aria, a contracted form of mala aria, meaning “bad air,” because the disease was once thought to be caused by the foul, vaporous air of marshy areas. The term is thought to have first been used by Italian historian Leonardo Bruni (circa 1370-1444). 15

According to the WHO’s World Malaria Report 2015, there were 95 countries and territories with ongoing malaria transmission in 2015. This includes almost all of Africa, almost all of the Middle East, almost all of Central and South America, and most of Asia and Southeast Asia. 17 Malaria was eliminated from the United States in the early 1950s. 18

In 2015, there were about 214 million cases of malaria, an 18% decline from 2000 when there were about 262 million cases. About 88% of the cases in 2015 occurred in the WHO African region. In 2015, there were about 438,000 deaths from malaria (an average of 1,200 deaths per day), a 48% decline from 2000 when there were about 839,000 deaths. About 90% of the deaths in 2015 occurred in the WHO African region. In 2015 about 306,000 deaths (70% of the total) were in children under five years old. About 95% of these deaths occurred in the WHO African region. 17

Malaria in humans is caused by five protozoan species in the genus Plasmodium: P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. ovale, y P. knowlesi (though it has been shown that P. knowlesi is not spread from human to human like the other four species, but occurs when a mosquito becomes infected after biting an infected monkey and then infects a human [zoonotic transmission]). 17 These primitive, unicellular protozoa are eukaryotic, meaning that unlike bacteria, which are prokaryotic, they contain membrane-bound organelles (e.g., a nucleus). And unlike viruses, which consist of genetic material encapsulated in protein and are smaller than single cells, these ancient, animal-like protozoa are considered living. 19,20

The life cycle of malaria parasites is fairly complex, and can be divided into two main phases: the asexual cycle in humans and the sexual cycle in female mosquitoes of the genus Anofeles. There are about 400 species in this genus, but only 30 are significant to the transmission of malaria. 17, 21-24 When an infected female, acting as a “vector,” bites a human, it injects saliva to prevent the blood from clotting. From the mosquito’s saliva, the parasites (called sporozoites at this stage) move into the bloodstream, and, within about 30 or 40 minutes, make their way to the liver, part of the body’s blood filter system, where they invade liver cells (hepatocytes).

Over the next 6 to 15 days, the parasites undergo asexual multiplication, copying their DNA over and over again. A single parasite can multiply thousands of times in a single hepatocyte. The specific molecular mechanisms that facilitate sporozoite selection and infection of hepatocytes are not fully understood, but the parasites avoid being overcome by white blood cells (leukocytes) and mature into schizonts in this environment. The schizonts then rupture and release daughter cells called merozoites, which are modified to infect red blood cells (erythrocytes). En P. vivax y P. ovale, a dormant liver stage (hypnozoites) can remain in the liver and cause relapse weeks, or even years, later, when they enter the bloodstream.

After infecting the erythrocytes, the parasites become young trophozoites (this is called the ring stage because of the parasite’s morphology at this point). This is the stage during which the parasite is absorbing nutrients from the host. As the parasite gets larger, the ring shape disappears, and the parasite is then known as a trophozoite. The trophozoites then undergo another round of asexual multiplication and develop into schizonts. The infected erythrocytes then burst and release the merozoites, which can then infect new erythrocytes and restart the process, or, inexplicably, develop into gametocytes (a dormant sexual stage).

When a female Anofeles mosquito takes a blood meal from an infected person, it becomes infected. Ingested parasites other than the gametocytes are digested in the stomach of the mosquito, but the gametocytes mature into male and female gametes. Male gametes fertilize female gametes, forming zygotes, which develop into actively moving ookinetes that migrate to the outer lining of the mosquito’s stomach, where they form cysts. Each cyst produces thousands of sporozoites that then infest the mosquito’s salivary glands, thus starting the life cycle over again.

Plasmodium falciparum is the species responsible for the majority of malaria deaths. 17 It typically has a shorter incubation period (the time before the first symptoms present), can multiply rapidly in the blood, and causes severe malaria at least partially by a property not shared by the other four species that cause the disease in humans: sequestration, in which infected erythrocytes stick to the endothelial cells of blood vessels, causing obstruction of the microcirculation and the dysfunction of organs, typically the brain in cerebral malaria. 25-27 Plasmodium vivax, however, is more widespread geographically than P. falciparum because it can develop in the mosquito host at lower temperatures and higher altitudes. 17

It is important to note that blood stage parasites are responsible for the symptoms of malaria. 23 Symptoms of uncomplicated malaria include fever, chills, general malaise, sweats, headaches, nausea and vomiting, body aches, increased respiratory rate, weakness, enlarged spleen, enlarged liver, and mild jaundice. Symptoms of severe malaria include cerebral malaria (which can cause impaired consciousness, seizures, coma, etc.), severe anemia, hemoglobinuria (hemoglobin in the urine), acute respiratory distress syndrome (ARDS), low blood pressure, acute kidney failure, excessive acidity in the blood and tissue fluids, and hypoglycemia (low blood glucose). 28

Artemisinin: Mechanisms of Action

It is believed that artemisinin’s effectiveness is due largely to its unique endoperoxide bridge (i.e., two bonded oxygen atoms between two carbon atoms C-O-O-C), which is contained within a six-membered ring. “The oxygen-oxygen bond in the endoperoxide bridge is somewhat stable, but not as strong as a carbon-carbon bond. Nonetheless, the endoperoxide bridge in artemisinin is very active when broken,” said Rodriguez. It is worth noting that artemisinin derivatives that lack this feature show no antimalarial activity. 44

It is also believed that heme* is responsible for catalyzing the cleavage (breakage) of the endoperoxide bridge. 44 During the trophozoite stage (the feeding stage) of the parasite’s life cycle (see previous sidebar), according to one estimate, P. falciparum ingests and digests about 70% of the hemoglobin (a protein that carries oxygen from the lungs to the body’s tissues) in an infected red blood cell (erythrocyte) in just a few hours. Hemoglobin is an important nutrient source for the parasite and enables its growth and maturation. As the parasite breaks down the hemoglobin, heme is released. 57,58

When the endoperoxide bridge is cleaved in the presence of ferrous iron from heme, each of the previously bonded oxygen atoms retains one of the two previously shared electrons (i.e., homolytic fission) and becomes a free radical (a highly reactive, short-lived atom, or group of atoms, with one or more unpaired electrons). 44,59 The unstable compound then damages the microorganelles and membranes of the parasite, as well as the infected erythrocyte, causing the host’s immune system to eliminate the infected erythrocyte. The theory that free radicals mediate the death of the parasites is supported by the fact that the presence of antioxidants (free radical scavengers) blocks the antimalarial effects of artemisinin. 44

“You can imagine it like a dart sticking to a dartboard,” Rodriguez said. “In other words, the dartboard, in this case, could be a protein, an enzyme, and the dart is the small molecule that just jams that board, or that protein, and then it doesn’t function. … It’s always been a battle of small molecules against macromolecules.”

He proposed another explanation for artemisinin’s effectiveness. “We’ve done some preliminary, but unpublished, research in which we show that artemisinin is capable of cleaving DNA,” he said. “In other words, artemisinin can remove a proton or a hydrogen from DNA that can lead to the eventual breakdown of DNA. … If you have all these radicals just bombarding the DNA, it really messes it up.”


Science Update: Artemisia, from Malaria to Cancer and Back to Basics

Malaria is a deadly disease. Because of its reliance on tropical mosquitos for transmission, it disproportionately affects people living in the developing world: of the more than 600,000 deaths from malaria every year, over 90% occur in sub-Saharan Africa where resources are few and transportation to care facilities is difficult. 1 What’s more, over the last fifty years the malaria parasite has evolved considerable resistance to tried-and-true treatments (such as chloroquine, quinine and its derivatives, along with other drugs such as sulfadoxine) in most areas where the disease is widespread. 2 That’s why most physicians in the developing world are now using a class of drugs derived from a molecule called artemisinin. This compound is very effective against the malaria parasite, and is derived from Artemisia annua (Sweet Annie, or quing hao as it is known in the Chinese materia medica). 3 It forms the cornerstone of current antimalarial therapy in the developing world. Unfortunately, isolating artemisinin from the whole plant has led to the development of drug resistance – still localized mostly to Southeast Asia, and not very widespread. 4 Nevertheless, as combination artemisinin therapies are our best treatment for malaria, even these first signs of resistance are a cause for concern!

Malaria parasites first enter the liver, where they incubate for one to four weeks and then flood the bloodstream. They then enter red blood cells, where they feed on hemoglobin and clone themselves until the red blood cell bursts, spreading more parasites to infect more red blood cells. The cycles of feeding and reproduction underlie the cycles of fever that malaria patients suffer. Artemisinin and its allied molecules are able to create a burst of oxidative “free radicals” when they enter the red blood cell and interact with the iron-containing porphyrin ring (known as “heme”) at the heart of the hemoglobin protein during the parasite’s hemoglobin digestion process. 5 Other mechanisms are at work as well: artemisinin seems able to bind to important gene-regulation proteins that govern cellular division, thereby affecting the parasite’s ability to clone itself. These actions damage the parasites, prevent their reproduction, and dramatically help the immune system overcome the infection. But what’s interesting is that these same mechanisms can also be of use in cases of autoimmune disease, 6 other infections, 7 and – of particular interest – cancer. 8


It seems that the compounds in A. annua act as both cytotoxic agents – similar, in some ways, to certain types of conventional chemotherapy – and also as agents that modify the expression of genes. In the former case, the cytotoxicity of artemisinin-like compounds seems to rely on an abundance of iron to achieve the same “free radical” oxidative burst effect seen in the treatment of malaria. This also helps explain why there is little toxicity to non-malignant cells: cancer cells internalize iron at a much greater rate than healthy cells do (perhaps through increased transferrin surface receptors 9 , and are therefore more vulnerable to the iron-linked cytotoxicity of artemisinin. 10 But in the latter case, A. annua compounds have reduced the expression of genes involved in cellular division, in inflammation, and in the production of new blood vessels – all areas that are essential to tumor growth and survival. At the same time, these same compounds seem to increase the expression of genes related to apoptosis, or programmed cell death.

Dr. Thomas Efferth is the chair of the department of Pharmaceutical Biology at the University of Mainz, in Germany. His research over the years has taken him to many places, from the forests of Yunnan in China to his current academic role, but he has always maintained a focus on medicinal plants and their roles in cancer therapy. Familiar with concepts from Chinese medicine as well as modern biochemistry, he is able to bridge disparate areas of research, allowing him to explore unthought-of connections like the potential application of A. annua in cancer therapy. He summarizes the last two decades of research in his most recent review article, “From ancient herb to modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy.” 11 The research points to exciting potential for this herb in a range of cancers, from non-solid cancer cell lines like those that underlie leukemia, to breast, colon, ovarian, liver, and pancreatic cancers. Much of the activity seems related to compounds other than artemisinin (like, for example, the ubiquitous flavonoids), though that all-important molecule does seem to make this particular plant stand out. But, as we’re finding more and more, might it be possible that whole-plant preparations, with their complex synergy of chemistry that can both improve bioavailability and also enhance anti-tumor and antimalarial activity, 12 are the preferable way to go?

I certainly hope this is the case. One of the big concerns around combination artemisinin / artesunate therapies is the high cost of treatment and limited distribution of the medicines, especially to low-resource sub-Saharan settings. 13 Another is that, as we’ve seen, resistance to artemisinin is a growing concern. It turns out that resistance to whole-plant A. annua preparations doesn’t really occur as easily (and can even help reverse resistance in certain cases. 14 This most recent discovery is part of the tireless research on A. annua conducted by Pamela Weathers of Worcester Polytechnic, here in the Northeastern US. Her lab has focused on a range of topics, including how to maximize potency and yield when growing A. annua, 15 how to harvest and prepare the whole herb for use as an antimalarial, 16 and more. When I had the privilege of meeting her recently, she brought a potted Artemisia with her to a panel discussion on Lyme disease – honoring the plant first and foremost before any conversations on how to use it as medicine. This impressed me, and put Dr. Weathers firmly in the camp of researchers like Dr. Efferth and Dr. Kevin Spelman (who has advocated for whole-plant therapy in the treatment of malaria for a long time. 17

In any event, whether supporting local efforts in East Africa to grow this amazing plant as a sustainable, accessible, low-cost alternative to conventional antimalarials that also helps slow an emergent resistance problem, or considering Artemisia annua as a useful adjunct in cancer therapy, I hope that we can remember that naturally-occurring pharmacological synergies found in whole-plant preparations are often (and certainly in this case) more effective than molecular isolates. It’s time to go back to basics and consider the therapeutic potential of a simple cup of tea: it may seem simple, but it is many ways a much richer, complex, powerful and sustainable intervention.

1. US Centers for Disease Control and Prevention, https://www.cdc.gov/malaria/malaria_worldwide/impact.html

2. World Health Organization. "Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000-2010." Global report on antimalarial drug efficacy and drug resistance 2000-2010. (2010).

3. Hsu, Elisabeth. "Reflections on the ‘discovery’of the antimalarial qinghao." British journal of clinical pharmacology 61.6 (2006): 666-670.

4. World Health Organization. Update on Artemisinin Resistance – January 2014 . Geneva: World Health Organization 2014.

5. Meshnick, Steven R. "Artemisinin: mechanisms of action, resistance and toxicity." International journal for parasitology 32.13 (2002): 1655-1660.

6. Li, Wei-dong, et al. "Dihydroarteannuin ameliorates lupus symptom of BXSB mice by inhibiting production of TNF-alpha and blocking the signaling pathway NF-kappa B translocation." International immunopharmacology 6.8 (2006): 1243-1250.

7. Liu, Rong, et al. "Efficacy of praziquantel and artemisinin derivatives for the treatment and prevention of human schistosomiasis: a systematic review and meta-analysis." Parasites & vectors 4.1 (2011): 201.
Efferth, Thomas, et al. "The antiviral activities of artemisinin and artesunate." Enfermedades infecciosas clínicas 47.6 (2008): 804-811.

8. MIYACHI, HAYATO, and CHRISTOPHER R. CHITAMBAR. "The anti-malarial artesunate is also active against cancer." International journal of oncology 18 (2001): 767-773.

9. Shterman, N., B. Kupfer, and Ch Moroz. "Comparison of transferrin receptors, iron content and isoferritin profile in normal and malignant human breast cell lines." Pathobiology 59.1 (1991): 19-25.

10. Kelter, Gerhard, et al. "Role of transferrin receptor and the ABC transporters ABCB6 and ABCB7 for resistance and differentiation of tumor cells towards artesunate." Más uno 2.8 (2007): e798.

11. Efferth, Thomas. "From ancient herb to versatile, modern drug: Artemisia annua and artemisinin for cancer therapy." Seminarios en biología del cáncer. Academic Press, 2017.

12. Ferreira, Jorge FS, et al. "Flavonoids from Artemisia annua L. as antioxidants and their potential synergism with artemisinin against malaria and cancer." Moléculas 15.5 (2010): 3135-3170.

13. Goodman, Catherine, Paul Coleman, and Anne Mills. "Economic analysis of malaria control in sub-Saharan Africa." Geneva: Global Forum for Health Research, 2000.

14. Elfawal MA, Towler MJ, Reich NG, Weathers PJ, Rich SM. 2015 Dried whole plant Artemisia annua slows evolution of malaria drug resistance and overcomes resistance to artemisinin. PNAS USA 112(3):821-6.

15. Arsenault PR, Vail D, Wobbe KK, Weathers PJ 2010 Effect of sugars on artemisinin production in Artemisia annua L.: transcription and metabolite measurements - 2011.

16. Elfawal, M.A., Towler, M.J., Reich N.G., Golenbock, D.T., Weathers, P.J., Rich, S.M. 2012 Dried whole plant Artemisia annua as an antimalarial therapy. PLoS ONE 7(12): e52746.

17. Spelman, Kevin. "“Silver Bullet” Drugs vs. Traditional Herbal Remedies: Perspectives on Malaria." Herbal Gram 84 (2009).


Fixes or Alternative Methodologies?

What, then, is the best response to the arguments for and against CBA? Should we try to explain and use CBA better? Revise and improve it? Or augment it or replace it with something? The essays that follow discuss these possibilities.

The first two essays develop the case in favor of CBA, though they take different tacks. Brian Mannix offers a robust defense of traditional cost-benefit analysis and a qualified account of its applicability to policy-making for synthetic biology. He argues that a truthful CBA is designed to ensure that government officials use their powers in the public interest because it will tell us what consumers think, not what regulators think consumers should think. But he also argues that CBA, and with it any method that might replace it, is of limited use for guiding policy choices about emerging technologies. Most of the time, he concludes, it is better to let innovation play itself out without government playing a permission-granting role. Most of the time, in other words, we cannot make wise decisions about emerging technologies. Only in certain very limited scenarios should government step in and impose “precautionary” measures to avoid a possible but uncertain harm.


Conclusión

It is very concerning that the resistance of malaria parasites to available drugs continues to grow, increasingly limiting our ability to control this serious disease. However, it is reassuring that many new approaches to antimalarial drug discovery are now under evaluation, as reviewed here. Recent increases in the pace of progress in this area suggest that, if support for antimalarial drug discovery is adequate, new approaches should lead to the development of valuable new strategies for antimalarial therapy in the near future.



Comentarios:

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