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Tasa de fijación en loci neutros

Tasa de fijación en loci neutros


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Es un resultado clásico que el tiempo esperado para que ocurra una mutación neutral y se solucione es $ 2 N mu frac {1} {2N} = mu $, donde $ N $ es el tamaño de la población y $ mu $ es la tasa de mutación neutra (wiki).

No estoy seguro de entender lo que esto significa realmente. ¿Cuál es la probabilidad de (al menos) que ocurra un evento de fijación en $ frac {1} { mu} $ generaciones? ¿Es 0,5? ¿Podríamos calcular la probabilidad de que (al menos) ocurra un evento de fijación en $ n $ generaciones? Por ejemplo, después de $ n = frac { mu} {10} $ generaciones, ¿la probabilidad de observar (al menos) un evento de fijación es igual a $ 0.1 $ o es más complicado?

ACTUALIZAR

Siguiendo los comentarios de @DanielWeissman:

Consideremos que comenzamos con una población inicialmente monomórfica (población de clones). Además de eso, consideremos que la población es relativamente pequeña $ N mu <1 $


En primer lugar, el $ mu $ no es el tiempo esperado para que ocurra una mutación y se solucione; es la velocidad a la que se fijan las mutaciones en la población. El resultado básico establece que si surgen mutaciones neutrales en un locus a una tasa de $ mu $ dentro de los individuos, las mutaciones en este locus serán corregidas en la poblacion a una tasa de $ mu $ también.

El tiempo esperado para que se fije una mutación neutral dada después de surgir, dado que no se pierde de la población, es aproximadamente $ 4N_e $, donde $ N_e $ es el tamaño efectivo de la población. Kimura y Ohta (1969) obtienen este resultado utilizando una aproximación de difusión; Kingman (1982) desarrolla una teoría coalescente y en el proceso obtiene lo que en mi opinión es una derivación más elegante de la misma aproximación.

Ahora, ¿cuál es la probabilidad de que algunos la mutación va a la fijación en la población en función del tiempo? Aunque la tasa de fijación en la población es $ mu $, esto no significa que con probabilidad 0.5 algunas mutaciones corrijan dentro de $ 1 / mu $ unidades de tiempo. Esa probabilidad dependerá de la distribución de eventos de fijación en la población. He aquí una buena forma de pensarlo. Si los eventos de fijación estuvieran espaciados uniformemente y ocurrieran a una tasa $ mu $, entonces con probabilidad 1 tendría una mutación dentro de un intervalo de longitud $ 1 / mu $. Si los eventos de fijación estuvieran muy agrupados, entonces tendría una probabilidad muy baja de tener un evento de fijación dentro de un intervalo de longitud $ 1 / mu $, pero si tuviera un evento, probablemente tendría muchos. Si los eventos de fijación se distribuyen como un proceso de Poisson, que sospecho que serían en un modelo puramente neutral, la probabilidad de tener un evento de fijación dentro de un intervalo de tiempo $ 1 / mu $ estaría dada por una distribución exponencial (negativa) y así la probabilidad de tener al menos un evento de fijación en un intervalo de tiempo de longitud $ 1 / mu $ sería $ 1- frac {1} {e} $.


Estrategias de fijación y formulaciones utilizadas en la tinción IHC

La fijación juega cuatro roles críticos en la inmunohistoquímica:

  • Eso conserva y estabiliza morfología celular y arquitectura de tejidos
  • Eso inactiva Enzimas proteolíticas que de otro modo podrían degradar la muestra.
  • Eso fortalece Muestras para que puedan resistir el procesamiento y la tinción posteriores.
  • Eso protege muestras contra contaminación microbiana y posible descomposición.

El método de fijación correcto requiere una optimización basada en la aplicación y el antígeno diana que se va a teñir. Esto significa que el método de fijación óptimo puede tener que determinarse empíricamente. Los métodos comunes de fijación incluyen:

  • Perfusión: Los tejidos se pueden perfundir con fijador después de la exanguinación y la perfusión salina para permitir una rápida fijación de órganos enteros.
  • Inmersión: Las muestras se sumergen en un fijador que luego se difunde dentro y a través de la muestra de tejido o célula. La inmersión a menudo se combina con la perfusión para asegurar una fijación completa en todo el tejido.
  • Congelación: Las muestras con antígenos que son demasiado lábiles para la fijación química o la exposición a los disolventes orgánicos utilizados para la desparafinización se pueden incrustar en un medio de inclusión crioprotector, como un compuesto de temperatura de corte óptima (OCT), y luego congelarlas rápidamente y almacenarlas en nitrógeno líquido. .
  • El secado: Los frotis de sangre para la tinción ICC se secan al aire y se agitan a través de una llama para fijar con calor las células al portaobjetos.

Si bien un fijador particular puede preservar la inmunorreactividad de un epítopo antigénico, puede destruir otros, incluso si están en el mismo antígeno. Las pautas proporcionadas aquí son útiles para determinar el fijador apropiado para un sistema en particular, pero es importante recordar que cada antígeno es único. Por lo tanto, se deben tener en cuenta las siguientes consideraciones al elegir un fijador:

  • Tipo de fijador (formaldehído, glutaraldehído, disolvente orgánico, etc.)
  • Tasa de penetración y fijación
  • Concentración de fijador
  • PH fijador
  • Temperatura de fijación ideal
  • Tratamiento post-fijación

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Fijadores químicos entrecruzan o precipitan las proteínas de la muestra, que pueden enmascarar los antígenos diana o evitar la accesibilidad de los anticuerpos al tejido diana después de una fijación prolongada. Ningún fijador es ideal para todos los tejidos, muestras o antígenos. Esto significa que cada procedimiento de fijación debe optimizarse para asegurar una fijación adecuada sin alterar el antígeno o alterar la ubicación endógena y el detalle celular del tejido.

Fijación física es un enfoque alternativo para preparar muestras para la tinción, y el método específico depende de la fuente de la muestra y la estabilidad del antígeno diana. Por ejemplo, los frotis de sangre generalmente se fijan mediante secado, lo que elimina el líquido de la muestra y fija las células al portaobjetos. Los tejidos que son demasiado delicados para el procesamiento riguroso que implica la eliminación de parafina y la recuperación de antígenos se incrustan primero en un medio de inclusión crioprotector, como el compuesto OCT, y luego se congelan rápidamente y se almacenan en nitrógeno líquido hasta que se seccionan. El siguiente ejemplo proporciona un ejemplo de tinción IHC en tejido fijado con formalina.

La IHC se realizó en una sección de tejido de cáncer de colon humano fijada con formalina e incluida en parafina (FFPE). Para exponer las proteínas diana, la recuperación de epítopos inducida por calor (HIER) se realizó usando tampón de citrato de sodio 10 mM, pH 6, (por ejemplo, 00-5000, AP-9003-125) durante 20 min calentando a 95 ° C. Después de la recuperación del antígeno, el enfriamiento a temperatura ambiente y el lavado, los tejidos se bloquearon en BSA al 3% (producto n. ° 37525) en PBST durante 30 min a temperatura ambiente y luego se sondaron con un anticuerpo monoclonal Ezrin (producto n. ° MA5-13862) a una dilución de 1: 100 durante 1 h en cámara humidificada. Los tejidos se lavaron extensamente con PBS / Tween-20 al 0,025% (Producto nº 003005) y la actividad de peroxidasa endógena se inactivó con Peroxidasa Suppressor (Producto nº 35000) durante 30 min a temperatura ambiente. La detección se realizó usando un anticuerpo secundario de cabra anti-IgG-HRP de ratón conjugado con HRP (producto n. ° 31430) a una dilución de 1: 500 seguido de detección colorimétrica usando el kit de sustrato DAB mejorado con metal (producto n. ° 34065). Las imágenes se tomaron en un microscopio óptico con un aumento de 40X.

Formaldehído

El fijador químico más utilizado es el formaldehído, que muestra una amplia especificidad para la mayoría de los objetivos celulares. El gas soluble en agua, incoloro, tóxico y picante reacciona con aminas primarias en proteínas y ácidos nucleicos para formar enlaces cruzados de puente de metileno parcialmente reversibles.

Formaldehído y paraformaldehído

La mayor parte del formaldehído comercial se prepara a partir de paraformaldehído (PFA, formaldehído polimérico) disuelto en agua destilada / desionizada, con hasta un 10% (v / v) de metanol añadido para estabilizar el formaldehído acuoso. La estabilización es importante para prevenir la oxidación del formaldehído a ácido fórmico y su eventual re-polimerización a paraformaldehído. Para evitar el uso de formaldehído estabilizado con metanol para la fijación, muchos protocolos recomiendan preparar formaldehído "fresco" a partir de paraformaldehído inmediatamente antes de la fijación de la muestra.

Formalina frente a formaldehído

Los términos "formalina" y "formaldehído" se utilizan a menudo indistintamente, aunque la composición química de cada fijador es diferente. La formalina se elabora con formaldehído, pero el porcentaje indica una concentración de formaldehído diferente a la de las soluciones de formaldehído verdaderas. Por ejemplo, la formalina tamponada neutra al 10% (NBF, o simplemente formalina) es en realidad una solución de formaldehído al 4% (v / v). La base de esta diferencia es que, históricamente, la formalina se preparaba con formaldehído stock de calidad comercial, que era de formaldehído del 37 al 40% (p / v), diluyéndolo 1:10 con tampón fosfato a pH neutro.

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Glutaraldehído

El glutaraldehído es un compuesto de dialdehído que reacciona con grupos amino y sulfhidrilo y posiblemente con estructuras de anillos aromáticos. Los fijadores que contienen glutaraldehído son reticulantes de proteínas más fuertes que el formaldehído. Sin embargo, penetran en el tejido más lentamente, provocando la extracción de antígenos solubles y la modificación de la arquitectura del tejido. Los tejidos que se han fijado con un fijador a base de glutaraldehído deben tratarse o apagarse con moléculas que contienen aminas inertes antes de la tinción por IHC porque cualquier grupo aldehído insaturado libre que esté disponible reaccionará covalentemente con restos que contienen aminas, como los anticuerpos (Schiff formación de bases). Los bloqueadores / desactivadores de aldehídos más eficaces son la etanolamina y la lisina.

Otros fijadores

Fijadores a base de cloruro de mercurio a veces se utilizan como alternativas a los fijadores a base de aldehídos para superar la mala conservación citológica. Estos duros fijadores actúan al reaccionar con aminas, amidas, aminoácidos como la cisteína y grupos fosfato en proteínas y ácidos nucleicos. El resultado es la coagulación de proteínas y ácidos nucleicos, que puede conducir a un endurecimiento indeseable del tejido. Los beneficios de usar estos fijadores son una tinción IHC más intensa acompañada de la preservación de los detalles citológicos que permiten una interpretación morfológica más fácil. Estos fijadores a menudo incluyen sales neutras que contienen zinc para mantener la tonicidad y se pueden mezclar con otros fijadores para proporcionar una formulación equilibrada y menos áspera. Los fijadores a base de cloruro de mercurio incluyen Helly y Zenker's Solution. Una desventaja de los fijadores que contienen mercurio es que las secciones deben limpiarse de depósitos de mercurio antes de la tinción IHC. La principal desventaja de estos fijadores a base de mercurio es que son altamente tóxicos, corrosivos y requieren procedimientos especiales de eliminación. Por esta razón, ya no se utilizan con frecuencia.

Fijadores precipitantes incluyen etanol, metanol y acetona. Estos disolventes precipitan y coagulan grandes moléculas de proteína, desnaturalizándolas, y pueden ser buenos para la conservación citológica. Dichos reactivos también pueden permeabilizar las células, lo que puede ser crítico dependiendo de la muestra. Sin embargo, la acetona, en particular, extrae lípidos de células y tejidos, lo que puede afectar negativamente a la morfología. A pesar de este hecho, la acetona se suele utilizar como posfijador para las secciones congeladas que ya se han unido a los portaobjetos. Por el contrario, los fijadores con disolventes no son apropiados para la microscopía electrónica porque pueden provocar una contracción grave del tejido.

Fijación de diimidoéster el uso de dimetilsuberimidato (DMS), un reticulante reactivo con amina, es una alternativa poco utilizada a la fijación basada en aldehído (Hassel, J. et al., 1974). DMS es un reactivo homobifuncional que reticula los grupos α y ε-amino de las proteínas entre sí. Los diimidoésteres son únicos porque crean enlaces de amidina con las aminas de las moléculas diana. Como resultado, DMS no cambia la carga neta de la proteína. Las ventajas de usar DMS como fijador para microscopía óptica y electrónica incluyen la retención de la inmunorreactividad del antígeno y la falta de grupos aldehído que requieren bloqueo.

Hay una variedad de otros fijadores que se utilizan en situaciones especiales. Estos incluyen acroleína y glioxal, que son similares al formaldehído, y tetróxido de osmio, que es particularmente adecuado como fijador antes de la microscopía electrónica. Otros fijadores especiales incluyen carbodiimida y otros reticulantes de proteínas, soluciones de sal de zinc, ácido pícrico, dicromato de potasio y ácido acético.


Tasas de sustitución y teoría neutra

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Parece haber cierta confusión sobre lo que teoría neutral dice sobre las tasas de sustitución. NickM parece pensar que si la tasa de mutación es 1.1x10 ^ -8, entonces se producirán 40 mutaciones (neutrales) con cada nacimiento y 40 serán fijas en cada generación porque la tasa de sustitución = tasa de mutación.

NickM da una referencia de wikipedia para una tasa de mutación de 1.1 x 10 ^ -8.

De todos modos, otra cosa que obviamente no comprendes en absoluto es que incluso en condiciones completamente neutrales, sin ninguna selección natural actuando en absoluto y sin nada más que una deriva genética, * la tasa de sustitución es igual a la tasa de mutación *.

Si el tamaño del genoma es de 3.200 millones de bases, si el tiempo de divergencia humano-chimpancé es de hace 6 my, y si el tamaño de la generación es de 15 años, la divergencia del 1% en las mutaciones puntuales requiere 32 millones de mutaciones. Eso es 40 mutaciones / generación.

Lo que NickM no parece darse cuenta es la tasa de sustitución = 1,1 x 10 ^ -8, no 40 mutaciones / generación. El 40 es el número de mutaciones que podemos esperar en cada nacimiento dado un genoma de 3,2 pb.

La teoría neutral se refiere únicamente a la tasa de mutación, no al número de mutaciones. ¿Cuál es tu título?

Ya ves a Nick para volverse fijo, todos los miembros de la población tienen que arriesgarse. Cada miembro, biología 101. Bueno, supongo que si el tamaño de la población es uno.

60 Comentarios:

`` Ya ves a Nick para volverse fijo, todos los miembros de la población tienen que arriesgarlo ''.

& quot. efectos fijos (mutaciones que escapan a la pérdida por deriva) & quot

Pero siéntase libre de citar apoyo a su afirmación.

Eres un idiota ignorante, Richie:

En genética de poblaciones, la fijación es el cambio en un acervo genético de una situación en la que existen al menos dos variantes de un gen particular (alelo) a una situación en la que solo queda uno de los alelos.

La probabilidad de fijación, la probabilidad de que la frecuencia de un alelo particular en una población alcance finalmente la unidad, es una de las piedras angulares de la genética de poblaciones.

Vaya, más tonterías. La teoría neutral trata sobre muchas cosas, pero uno de los temas más importantes es la tasa de sustitución y cómo está relacionada con la tasa de mutación.

Si, por ejemplo, se producen 40 mutaciones por individuo por generación (que es aproximadamente lo que se obtiene si se toman mutaciones por sitio por generación multiplicadas por la longitud del genoma en los sitios), esto está sucediendo en * cada individuo de la población *.

Por lo tanto, se está produciendo una gran cantidad de mutaciones * en la población * en cada generación. Si el tamaño efectivo de la población fuera 10,000, esto sería 40 x 10,000 = 400,000 nuevas mutaciones agregadas a la población en cada generación.

En una situación neutral, la gran mayoría de estas nuevas mutaciones finalmente se pierden de la población por deriva neutral.

Pero, por casualidad, algunos de ellos se extenderán hasta la fijación. Las probabilidades son esencialmente las mismas que las probabilidades de ganar la lotería. La probabilidad de que cada mutación se propague a la fijación es 1 / (tamaño de la población). (Estoy usando el tamaño de la población de los loci haploides, si usa la población diploide como N, entonces es 2N).

Entonces, la mayoría de las mutaciones neutrales desaparecen, pero algunas se propagan a la fijación. En promedio, resulta que la tasa de sustitución es igual a la tasa de mutación.

Por lo tanto, puede ocurrir una gran cantidad de sustituciones sin que se lleve a cabo ninguna selección.

O, versión más corta:
http://www.stat.berkeley.edu/users/terry/Classes/s260.1998/Week13a/week13a/node10.html

Si, por ejemplo, se producen 40 mutaciones por individuo por generación (que es aproximadamente lo que se obtiene si se toman mutaciones por sitio por generación multiplicadas por la longitud del genoma en los sitios), esto está sucediendo en * cada individuo de la población *.

sí, pero no las mismas 40 mutaciones. Para que esas 40 mutaciones se corrijan, todos los individuos, incluso los padres y abuelos, deberían tenerlas.

Ese es el significado de ser fijo, UNIDAD, que significa que todos deben tenerlo.

Por lo tanto, se está produciendo una gran cantidad de mutaciones * en la población * en cada generación. Si el tamaño efectivo de la población fuera 10,000, esto sería 40 x 10,000 = 400,000 nuevas mutaciones agregadas a la población en cada generación.

Sí, pero para volverse fijo, todo individuo debe tenerlo.

Pero, por casualidad, algunos de ellos se extenderán hasta la fijación.

tal vez y tal vez no. La pregunta es ¿cuánto tiempo llevará y cuántos se arreglarán?

La probabilidad de que cada mutación se propague a la fijación es 1 / (tamaño de la población). (Estoy usando el tamaño de la población de los loci haploides, si usa la población diploide como N, entonces es 2N).

No para mutaciones neutrales. Entonces es la tasa de mutación.

Además, si tiene una probabilidad de 1 / N de volverse fijo, significa que tiene una probabilidad de (N - 1 / N) de perderse. Y eso ni siquiera tiene en cuenta los efectos aleatorios que eliminarían todas las mutaciones.

Por lo tanto, puede ocurrir una gran cantidad de sustituciones sin que se lleve a cabo ninguna selección.

¿Cuántos y cuánto tiempo se tarda?

Con una tasa de mutación de 1,1 x 10 ^ -8 que dice bastante, mucho tiempo.

OK NickM- mira lo que encontré:

Para los alelos neutrales que se arreglan, se necesita un promedio de 4N generaciones para hacerlo.

Entonces, ¿cuál es el problema de nuevo, JoeG? Ninguno de los enlaces que acaba de publicar contradice nada de lo que dije.

Afirmó que no había tiempo suficiente para obtener la diferencia observada entre los genomas del chimpancé y el humano.

Primero señalé que el número de diferencia & quot10% & quot proviene de incluir cosas como indeles, que ocurren en grandes porciones en lugar de mutaciones puntuales. Estos solo requerían una sustitución indel cada

15 generaciones, no un número imposible.

Luego pasamos a las mutaciones puntuales (la diferencia del 1%), y señalé que la cantidad observada de diferencia de sustitución entre el chimpancé y el humano es aproximadamente igual a lo que deberíamos esperar dado el tiempo de la división chimpancé-humano y la tasa de mutación observada. Nada de lo que haya publicado desde entonces contradice esto.

Simplemente admita que su afirmación original estaba equivocada. Esa es la forma científica.

O lea la p.239 aquí: http://books.google.com/books?id=ng85sd1UR7EC&lpg=PA72&ots=pqL73i-4iH&dq=4N%20generations&pg=PA239#v=onepage&q=substitution%20rate&f=false

NickM:
Entonces, ¿cuál es el problema de nuevo, JoeG? Ninguno de los enlaces que acaba de publicar contradice nada de lo que dije.

Dijiste que habría una serie de mutaciones que se fijarían en una o en cada generación. Eso es obviamente falso

Afirmó que no había tiempo suficiente para obtener la diferencia observada entre los genomas del chimpancé y el humano.

La hay si confías en el diseño. No hay nada si confías en otra cosa.

Primero señalé que el número de diferencia & quot10% & quot proviene de incluir cosas como indeles, que ocurren en grandes porciones en lugar de mutaciones puntuales.

Algo que conozco desde hace años.

Estos solo requerían una sustitución indel cada

15 generaciones, no un número imposible.

Más como 10 generaciones y no hay nada que sustente una tasa de fijación tan alta. Y eso es solo para indeles, que es una fracción de las diferencias que deben tenerse en cuenta.

Luego pasamos a las mutaciones puntuales (la diferencia del 1%), y señalé que la cantidad observada de diferencia de sustitución entre el chimpancé y el humano es aproximadamente igual a lo que deberíamos esperar dado el tiempo de la división chimpancé-humano y la tasa de mutación observada. Nada de lo que haya publicado desde entonces contradice esto.

Todo lo que publiqué lo contradice.

4N generaciones para obtener 1 mutación neutra fija (estimación), donde N es el tamaño de la población.

Haldane publicó 1 en 300 generaciones y los experimentos lo tienen en más de 600 generaciones para mutaciones BENEFICIOSAS que se fijarán más fácilmente que cualquier mutación neutra.

Entonces, o no entiendes nada de lo que he publicado, lo cual es bastante obvio debido a tu hombre de paja que refutaste cuando llegaste por primera vez, tu evitación del resto de las mutaciones más allá de los indeles y tu obvio error en las matemáticas.

Y ahora confiamos en que nunca se ha oído hablar de las tasas de sustitución de los indeles.

Pero sí, revisaré mi afirmación original para decir:

Dada una diferencia genética de más del 10% entre chimpancés y humanos algunos El número de mutaciones tendrá que arreglarse cada año.

(Y todo lo que necesito es uno-
todo lo que necesito es uno
todo lo que necesito es 1, 1.
1 es todo lo que necesito)

Ah, veo tu problema. Piensas que una mutación (indel o mutación puntual) tiene que originarse, luego extenderse hasta la fijación, luego la siguiente tiene que repetir el mismo proceso.

De hecho, esto sería lento.

Desafortunadamente para usted, muchas, muchas mutaciones pueden estar a la deriva en una población al mismo tiempo. Todos ellos, de hecho. Primero, tenemos 23 pares de cromosomas, y la frecuencia de cualquier variante en la población del cromosoma 1 puede subir o bajar independientemente de lo que suceda con la frecuencia de cualquier variante en la población del cromosoma 2.

En segundo lugar, todos los cromosomas experimentan muchos eventos de entrecruzamiento en cada meiosis, por lo que en realidad cada cromosoma se divide en muchos segmentos pequeños que se segregan de forma independiente y se recombinan en cada generación.

4N generaciones para obtener 1 mutación neutra fija (estimación), donde N es el tamaño de la población.

Eso es cierto, pero eso es solo para una mutación, y solo para las mutaciones que tienen la suerte de ser reparadas (la gran mayoría nunca se repara y, en cambio, se pierde, por lo que su `` tiempo de fijación '' es infinito).

En realidad, tenemos algo como (20 nuevas mutaciones por individuo) * (N = tamaño de la población) que ingresan a la población en cada generación. La mayoría se pierden, algunos se arreglan. La tasa promedio a la que la población fija mutaciones es igual a mu, la tasa de mutación.

Estás hablando de algo diferente, el tiempo medio de fijación de una única mutación que, después del hecho, sabemos que se ha fijado. No afecta mi punto, ni su error sobre su afirmación general.

TÚ eres el problema. Necesitas acumulaciones de mutaciones y deben culminar en los individuos de hoy.

320.000.000+ diferencias ACUMULADAS.

¿Cómo se acumulan las mutaciones si no se arreglan primero?

Una vez perdido, ya no puede acumularse.

Kimura, Genética de poblaciones, evolución molecular y la teoría neutra: `` Si el mutante es selectivamente neutral, la probabilidad de fijación final es igual a su frecuencia inicial, es decir u = 1 / (2N) en la población diploide, y por lo tanto, de Eq. (1), tenemos Ks = v. En otras palabras, para los alelos neutrales, la tasa de evolución es igual a la tasa de mutación ''.

Es una derivación muy simple. Un simple ejemplo debería ser suficiente. Considere una población haploide, tamaño N) con una mutación neutra en promedio por individuo (digamos un genoma de 10 ^ 8 y una tasa de mutación de 10 ^ -8). La posibilidad de fijación es la inversa del tamaño de la población, o 1 / N. Pero tenemos N mutaciones por generación. Por tanto, la tasa de fijación esperada es N * 1 / N. Es decir, una mutación se fijará en promedio por generación.

Zacho:
Es decir, una mutación se fijará en promedio por generación.

¿Cómo es eso posible dada una población de más de 3?

Si la descendencia, es decir, la siguiente generación, obtiene una nueva mutación, ¿adivinen qué? Los padres no lo tienen, por lo que no se puede arreglar hasta que mueran. Y luego se vuelve fijo si la próxima generación tiene una población de 1.

Si la tasa de mutación es 1,1 x 10-8, entonces ese es el número de mutaciones, y dado que no es un número entero y es mucho menor que 1, obviamente no tienes ni idea.

Pero gracias por el entretenimiento.

Talk Origins tiene una mutación neutra que se fija cada 4N generaciones (donde N = tamaño de la población).

Referencias relevantes (de deriva genética- ver arriba) que apoyan mi afirmación, que es realmente la afirmación de la biología evolutiva:

Hedrick, Philip W. (2004). Genética de poblaciones, 737, Jones y Bartlett Publishers.

Daniel Hartl, Andrew Clark (2007). Principios de genética de poblaciones, 4a edición

Wen-Hsiung Li, Dan Graur (1991). Fundamentos de la evolución molecular, Sinauer Associates.

Kimura, Motoo (2001). Aspectos teóricos de la genética de poblaciones, 232, Princeton University Press.

Masel J, King OD, Maughan H (2007). La pérdida de plasticidad adaptativa durante largos períodos de estasis ambiental. Naturalista estadounidense 169 (1): 38–46.

Joe G: ¿Cómo es eso posible dada una población de más de 3?

La probabilidad de fijación es 1 / N, por lo que si la población es 100, la probabilidad de que finalmente alcance la fijación es 1/100. Sin embargo, dado nuestro ejemplo, se están produciendo 100 mutaciones en cada generación. Por lo que podemos esperar, en promedio, que 100 * 1/100 o uno alcancen eventualmente la fijación. Cada generación.

Joe G: Talk Origins tiene una mutación neutra que se fija cada 4N generaciones (donde N = tamaño de la población).

Ese es el * momento * para la fijación. Con nuestro ejemplo, hace 4N generaciones, se produjo un promedio de 100 mutaciones, 1/100 de las cuales ahora están alcanzando la fijación. En promedio, por supuesto.

Zacho:
La probabilidad de fijación es 1 / N, por lo que si la población es 100, la probabilidad de que finalmente alcance la fijación es 1/100. Sin embargo, dado nuestro ejemplo, se están produciendo 100 mutaciones en cada generación. Por lo que podemos esperar, en promedio, que 100 * 1/100 o uno alcancen eventualmente la fijación. Cada generación.

Eso es simplemente estúpido. Si se están produciendo 100 mutaciones diferentes, ¿cómo se puede alcanzar la fijación en una generación?

No tienes idea de lo que estás hablando y todavía se nota.

Talk Origins tiene una mutación neutra que se fija cada 4N generaciones (donde N = tamaño de la población).

Ese es el * momento * para la fijación

No, ese es el número de generaciones. Entonces, con una población de 100, eso significaría que se necesitarían 400 generaciones para que una mutación neutral alcance la fijación.

Obviamente, todavía no tienes ni idea cuando se trata de matemáticas.

Pero siéntase libre de presentar alguna evidencia positiva para su afirmación.

Joe G: Eso es simplemente estúpido. Si se están produciendo 100 mutaciones diferentes, ¿cómo se puede alcanzar la fijación en una generación?

No se arreglan en una generación. Aproximadamente uno de cada cien se repara después de 4N generaciones. de media. Sin embargo, constantemente ocurren nuevas mutaciones. Los que se corrigieron en la generación actual ocurrieron hace 4N generaciones, en promedio.

Joe G: Entonces, con una población de 100, eso significaría que se necesitarían 400 generaciones para que una mutación neutral alcance la fijación.

Eso es correcto. En promedio, solo uno de los 100 alcanzaría la fijación, y se necesitarían 400 generaciones, en promedio, para que eso ocurra. A medida que se introducen mutaciones en cada generación, eso significa que hay un flujo constante de mutaciones que se vuelven fijas.

Dejemos de lado el bit promedio y supongamos exactamente 100 mutaciones neutrales por generación en una población de 100 y un tiempo de fijación de 400 generaciones. En la generación 0, tenemos 100 mutaciones, con el tiempo 99 se perderán, pero una se arreglará en la generación 400. En la generación 1, tenemos 100 mutaciones, con el tiempo 99 se perderán, pero una se arreglará en la generación 401. En la generación 2, tenemos 100 mutaciones, con el tiempo 99 se perderán, pero una se arreglará en la generación 402. Y así sucesivamente. Habrá una mutación que se fijará en cada generación, perpetuamente.

Zacho:
No se arreglan en una generación.

Zacho antes:
Es decir, una mutación se fijará en promedio por generación.

Zacho:
Aproximadamente uno de cada cien se repara después de 4N generaciones.

Zacho:
Los que se corrigieron en la generación actual ocurrieron hace 4N generaciones, en promedio.

Si incluso hubo 4N generaciones.

Entonces, con una población de 100, eso significaría que se necesitarían 400 generaciones para que una mutación neutral alcance la fijación.

Está bien, entonces estás de acuerdo con lo que dije. ¿Cuál es tu punto?

A medida que se introducen mutaciones en cada generación, eso significa que hay un flujo constante de mutaciones que se vuelven fijas.

No. Eso solo significa que hay un flujo constante de variación.

Una vez más, está claro que no tiene idea de lo que está hablando.

En la generación 0, tenemos 100 mutaciones, con el tiempo se perderán 99, pero una se arreglará en la generación 400.

Demasiadas incógnitas para hacer esa afirmación. Las ecuaciones no tienen en cuenta las tensiones diarias del mundo real. Y luego está el crecimiento de la población y la competencia con rasgos ventajosos.

Pero de todos modos, dado que tiene tanta confianza en su publicación, tal vez debería intentar que se publique. Entonces tal vez a alguien le importe.

Joe G: Las ecuaciones no tienen en cuenta las tensiones diarias del mundo real.

Dado dicho modelo de mutaciones neutrales, la tasa de fijación de nuevas mutaciones neutrales es igual a la tasa de mutación. Es un resultado simple y directo.

Joe G: Pero de todos modos, viendo que tiene tanta confianza en su discurso, tal vez debería intentar publicarlo. Entonces tal vez a alguien le importe.

Ya ha sido publicado por alguien llamado Motoo Kimura.

Kimura, Genética de poblaciones, evolución molecular y la teoría neutra: `` Si el mutante es selectivamente neutral, la probabilidad de fijación final es igual a su frecuencia inicial, es decir u = 1 / (2N) en la población diploide, y por lo tanto, de Eq. (1), tenemos Ks = v. En otras palabras, para los alelos neutrales, la tasa de evolución es igual a la tasa de mutación ''.

Zachriel:
Dado dicho modelo de mutaciones neutrales, la tasa de fijación de nuevas mutaciones neutrales es igual a la tasa de mutación. Es un resultado simple y directo.

Excepto que no es tan simple y ni siquiera cerca de ser directo.

Las tasas de mutación varían y todas son números muy, muy pequeños, es decir, 10 ^ -8.

Aparentemente no tienes idea de lo que eso significa.

Pero de todos modos, dado que tiene tanta confianza en su publicación, tal vez debería intentar que se publique. Entonces tal vez a alguien le importe.

Zachriel:
Ya ha sido publicado por alguien llamado Motoo Kimura.

Desafortunadamente para ti, nunca dice nada sobre la fijación en serie de mutaciones neutrales después de que se ha cruzado algún umbral.

OIA Zacho eres un mentiroso pretencioso.

tasa de sustitución = tasa de mutación

Sin embargo, se desconoce la tasa de mutación para mutaciones neutrales, lo que significa que también se desconoce la tasa de sustitución.

"Por lo tanto, la tasa de fijación de una mutación no sujeta a selección es simplemente la tasa de introducción de tales mutaciones".

Vaya, echa un vistazo a Troy, que enlaza con la mierda que ya hemos discutido y acordado.

Sin embargo, se desconoce la tasa de mutación para mutaciones neutrales, lo que significa que también se desconoce la tasa de sustitución.

Todas esas reflexiones teóricas mencionadas están bien, pero tarde o temprano es necesario que haya alguna evidencia experimental que lo confirme, que todavía falta para la teoría neutral relacionada con la fijación de mutaciones neutrales.

Joe G: Excepto que no es tan simple y ni siquiera cerca de ser directo. Las tasas de mutación varían y todas son números muy, muy pequeños, es decir, 10 ^ -8. Aparentemente, no tienes idea de lo que eso significa.

Significa que * si * tenemos un genoma de longitud 10 ^ 8 y una tasa de mutación de 10 ^ -8 por sitio por generación, entonces el valor esperado es una mutación por genoma por generación. Si hay 100 genomas en la población, entonces el valor esperado es de 100 mutaciones en la población por generación. De tu publicación original:

Joe G: Lo que NickM no parece darse cuenta es la tasa de sustitución = 1,1 x 10 ^ -8, no 40 mutaciones / generación. El 40 es el número de mutaciones que podemos esperar en cada nacimiento dado un genoma de 3,2 pb.

La tasa de sustitución es igual a la tasa de mutaciones neutrales. Eso significa que si la tasa es de 40 mutaciones neutrales por nacimiento por generación, entonces el valor esperado es 40 mutaciones (ocurridas previamente) que se fijan en toda la población en cada generación. Como dijo Nick.

Zacho:
Eso significa que si la tasa es de 40 mutaciones neutrales por nacimiento por generación, entonces el valor esperado es 40 mutaciones (ocurridas previamente) que se fijan en toda la población en cada generación.

Vaya, o eres realmente estúpido o realmente ignorante.

40 es el número de mutaciones, no la tasa.

Todas esas reflexiones teóricas mencionadas están bien, pero tarde o temprano es necesario que haya alguna evidencia experimental que lo confirme, que todavía falta para la teoría neutral relacionada con la fijación de mutaciones neutrales.

Es asombroso lo que creerán los evotards si creen que apoya sus afirmaciones.

Por cierto Zacho, necesitas conocer la tasa de mutación neutra porque la tasa de mutación incluye todos los tipos, neutrales, nocivos y beneficiosos. Y eso no se lava con la ecuación.

Joe G: 40 es el número de mutaciones, no la tasa.

Si la tasa es 1.1e-8 por base por generación, entonces si el genoma tiene una longitud de 3.2e9 bases, la tasa es

40 por genoma por generación.

¿Hay alguna razón por la que todos nuestros comentarios sean moderados?

Zacho:
Si la tasa es 1.1e-8 por base por generación, entonces si el genoma tiene una longitud de 3.2e9 bases, la tasa es

40 por genoma por generación.

Incorrecto, estás confundiendo el número con la tasa.

No solo que no tiene ninguna evidencia experimental que respalde esa cifra.

Entonces necesitas empezar por ahí. Y si no ha dicho evidencia experimental, entonces no tiene nada.

¿Hay alguna razón por la que todos nuestros comentarios sean moderados?

Zachriel: Si la tasa es 1.1e-8 por base por generación, entonces si el genoma tiene una longitud de 3.2e9 bases, la tasa es

40 por genoma por generación.

Joe G: Incorrecto, estás confundiendo el número con la tasa.

1.1e-8 mutaciones por base por generación es una tasa. 4e1 por genoma por generación es una tasa.

¿Por qué se niega a brindar apoyo experimental para sus afirmaciones?

¿Cuál es su evidencia de que hay 40 mutaciones neutrales por genoma por generación?

¿Por qué se niega a brindar apoyo experimental para sus afirmaciones?

¿Cuál es su evidencia de que hay 40 mutaciones neutrales por genoma por generación?

Ahora que finalmente parece obtener que 1.1 x 10 ^ -8 mutaciones POR BASE POR NACIMIENTO multiplicado por 3.2 x 10 * 9 bases en el genoma humano = 35.2 mutaciones POR GENOMA POR NACIMIENTO, y que * ambos * son tasas, podemos discuta su pregunta anterior.

1. El número de mutaciones 1.1 x 10 ^ -8 provino de datos experimentales, consulte la página de wikipedia para obtener una referencia. Hay varios experimentos comunes para determinar las tasas de mutación, por ejemplo:

(a) secuencia los padres y la descendencia, y cuenta las diferencias

(b) secuenciar a un hombre y el ADN de algunos de sus espermatozoides (popular en el pasado debido a lo común de dichos espermatozoides)

2. Ahora bien, ¿cuántas de estas mutaciones son neutrales? Respuesta: casi todos, ya que solo un pequeño porcentaje del genoma codifica los genes o la regulación de genes, e incluso en los genes, la mayoría de las mutaciones puntuales son neutrales debido a la redundancia del código genético.

Existe alguna evidencia de que algunas mutaciones "neutrales" (como la tercera posición en los codones de ADN) podrían no ser exactamente completamente neutrales de forma selectiva, algunas de ellas podrían ser ligeramente beneficiosas o perjudiciales. Pero la selección solo puede "ver" mutaciones con un cierto valor selectivo mínimo (el valor es algo así como s debe ser mayor que 1 / N, no recuerdo exactamente). Entonces, si la desventaja selectiva de una mutación es solo 1 / 10,000, sería efectivamente neutral en una especie como los humanos con un tamaño de población efectivo histórico de algo así como 1 / 10,000. Y, cualquier cosa con una s cercana a 1 / 10,000 también actuaría casi neutral (es decir, la deriva genética tendría un gran impacto en su destino, en comparación con la selección).

NickM:
1. El número de mutaciones 1.1 x 10 ^ -8 provino de datos experimentales, consulte la página de wikipedia para obtener una referencia.

2. Ahora, ¿cuántas de estas mutaciones son neutrales? Respuesta: casi todos, ya que solo un pequeño porcentaje del genoma codifica los genes o la regulación de genes, e incluso en los genes, la mayoría de las mutaciones puntuales son neutrales debido a la redundancia del código genético.

Un galimatías no comprobable ya que no hay forma de A) probar qué% codifica para las cosas necesarias y B) sabemos de muchas supuestas mutaciones silenciosas que tienen un impacto, que se debe a la forma en que funciona la codificación.

Dicho esto, necesita algunos datos experimentales, o datos del mundo real, para respaldar su afirmación de tasas de sustitución.

No tiene eso o por alguna razón se niega a presentarlo.

Entonces, hasta que lo hagas, no tendrás nada más que una afirmación simple.

NickM: Pero la selección solo puede "ver" mutaciones con un cierto valor selectivo mínimo (el valor es algo así como s debe ser mayor que 1 / N, no recuerdo exactamente).

Eso es correcto. Una mutación será efectivamente neutra si | s | & lt & lt 1 / (2N), diploide.

Y todavía se niega a proporcionar apoyo experimental para sus afirmaciones.

Joe G: Y todavía se niega a proporcionar apoyo experimental para sus afirmaciones.

No hicimos ninguna afirmación experimental. Más bien, respondimos una pregunta sobre cómo se propagarían las mutaciones neutrales en una población dada una cierta tasa de mutación neutra.

Zacho:
Más bien, respondimos una pregunta sobre cómo se propagarían las mutaciones neutrales en una población dada una cierta tasa de mutación neutra.

Tu & quotanswer & quot no es compatible, lo que significa que no es una respuesta en absoluto.

Por cierto, la parte de & quothow & quot es solo por casualidad, por lo que no respondiste cómo.

Zacho:
Eso significa que si la tasa es de 40 mutaciones neutrales por nacimiento por generación, entonces el valor esperado es 40 mutaciones (ocurridas previamente) que se fijan en toda la población en cada generación.

Pura mentira, es decir, sin apoyo experimental. Y hasta que obtengas soporte experimental, será pura tontería.

Así que hazlo o haz un viaje por el Shenandoah y mar adentro, si me entiendes.

Joe G: Tu & quotanswer & quot no es compatible, lo que significa que no es una respuesta en absoluto.

¿Eh? No solo explicamos por qué la tasa de sustitución es igual a la tasa de mutación, sino que citamos directamente a Kimura. Aquí está de nuevo:

Kimura, Genética de poblaciones, evolución molecular y la teoría neutra: `` Si el mutante es selectivamente neutral, la probabilidad de fijación final es igual a su frecuencia inicial, es decir u = 1 / (2N) en la población diploide, y por lo tanto, de Eq. (1), tenemos Ks = v. En otras palabras, para los alelos neutrales, la tasa de evolución es igual a la tasa de mutación ''.

Manera de demostrar tu naturaleza cobarde sin ni siquiera abordar lo que publico.

Zacho:
No solo explicamos por qué la tasa de sustitución es igual a la tasa de mutación, sino que citamos directamente a Kimura.

Desafortunadamente para ti, imura no respalda tu afirmación de:

Eso significa que si la tasa es de 40 mutaciones neutrales por nacimiento por generación, entonces el valor esperado es 40 mutaciones (ocurridas previamente) que se fijan en toda la población en cada generación.

Eres un fanfarrón mentiroso. Lo que significa que lo que estás diciendo es pura mierda, es decir, sin apoyo experimental. Y hasta que obtengas soporte experimental, será pura tontería.

Mire, todo lo que pido es evidencia para respaldar su afirmación:

Eso significa que si la tasa es de 40 mutaciones neutrales por nacimiento por generación, entonces el valor esperado es 40 mutaciones (ocurridas previamente) que se fijan en toda la población en cada generación.

He proporcionado referencias que dicen 4N generaciones para 1.

NickM comenzó con una población de 10,000. ¿Entiendes lo que eso significa?

Joe G: NickM comenzó con una población de 10,000. ¿Entiendes lo que eso significa?

Sí, significa que las aproximadamente 40 mutaciones neutrales que alcanzan la fijación hoy ocurrieron hace 40.000 generaciones en promedio.

¿Cuál es la evidencia empírica para respaldar su afirmación?

Joe G: Parece haber cierta confusión sobre lo que dice la teoría neutral sobre las tasas de sustitución.

Joe G: ¿Y cómo podemos saberlo? ¿Cuál es la evidencia empírica para respaldar su afirmación?

No es una afirmación empírica, sino una implicación del modelo de teoría neutral de la evolución que introdujo en su publicación original.

Zacho:
No es una afirmación empírica, sino una implicación del modelo de teoría neutral de la evolución que introdujo en su publicación original.

No presenté la teoría neutral. Kimura lo hizo.

¿Y cómo se determinó que es una vinculación sin ningún soporte empírico?

Joe G: No presenté la teoría neutral. Kimura lo hizo.

Mencionaste la teoría neutral en tu publicación original.

Joe G: ¿Y cómo se determinó que es una vinculación sin ningún soporte empírico?

Una teoría es un modelo, en este caso, un modelo de cómo las mutaciones neutrales se propagarán a través de una población. Dado que algunas mutaciones son neutrales (como sustituciones o bases sinónimos en un pseudogen), se puede predecir su distribución estadística. En particular, la tasa de fijación de mutaciones neutras será igual a la tasa de mutación neutra.

Joe G: ¿Y cómo se determinó que es una vinculación sin ningún soporte empírico?

¿Sabes qué significa & quotentailment & quot?

Zacho:
¿Sabes qué significa & quotentailment & quot?

Sí. Entonces, ¿cómo sabes que lo que dijiste es una implicación de la teoría?

Zacho:
Mencionaste la teoría neutral en tu publicación original.

Eso se debe a que NickM lo mencionó en el otro hilo sobre el ADN humano y de los chimpancés.

Pero mencionarlo no es lo mismo que presentarlo.

¿Y cómo se determinó que es una vinculación sin ningún soporte empírico?

Una teoría es un modelo, en este caso, un modelo de cómo las mutaciones neutrales se propagarán a través de una población.

No se puede modelar algo científicamente sin respaldo probatorio.

Dado que algunas mutaciones son neutrales (como sustituciones o bases sinónimos en un pseudogen), se puede predecir su distribución estadística.

Una predicción sin apoyo empírico o probatorio es inútil.

En particular, la tasa de fijación de mutaciones neutras será igual a la tasa de mutación neutra.

Sí, y puede decir cualquier cosa siempre que no esté obligado a apoyarlo. Y eso lo convierte en pura mierda, como dije antes.

Zachriel: ¿Sabes qué significa & quotentailment & quot?

Entonces díganos qué es una vinculación.

Hay varias definiciones, pero diría que lo está utilizando para significar & cupo de acompañamiento o consecuencia necesaria & quot, por lo que pregunté Entonces, ¿cómo sabes que lo que dijiste es una implicación de la teoría?

Evitó esa pregunta porque tiene problemas de integridad intelectual.

Declarar algo como una vinculación y tener evidencia de que realmente lo es son dos cosas diferentes. No es que puedas entender eso.

Joe G: Entonces, ¿cómo sabes que lo que dijiste es una implicación de la teoría?

Porque se desprende directamente de las premisas. Suponiendo mutaciones neutras aleatorias no vinculadas μ, en una población diploide N:

La frecuencia en la población de una nueva mutación es 1 / (2N).
La probabilidad de fijación de una mutación es su frecuencia en la población.
El número de nuevas mutaciones en la población es 2Nμ.
Por tanto, la tasa de fijación de mutaciones neutras es 2Nμ * 1 / (2N) = μ.

Algunas mutaciones son claramente neutrales, como las bases en pseudogenes. Y la evidencia apoya su evolución neutral.

Entonces, ¿cómo sabes que lo que dijiste es una implicación de la teoría?

Porque se desprende directamente de las premisas.

Pero todo lo que tenemos es tu palabra para eso. Y eso significa que no tiene sentido.

Puede seguir repitiendo todas las ecuaciones no verificadas que desee, eso no las hace correctas. Tampoco significa que los entiendas.

Por lo tanto, no hay apoyo experimental para la declaración calva de vinculación.

Cuando Einstein publicó por primera vez su teoría de la relatividad, sus cálculos contenían una implicación. Lo extraño es que nadie le creyó realmente hasta que Eddington lo confirmó a través de un experimento natural. Y se ha confirmado una y otra vez a través de la experimentación.

La teoría neutral & # 39s vinculación está pegado en el papel y eso lo hace irrelevante para el mundo real.

Declarar algo como una vinculación y tener evidencia de que realmente lo es son dos cosas diferentes. No es que puedas entender eso.

Y Zacho obviamente no entiende eso.

Otra predicción cumplida.

Joe G: Pero todo lo que tenemos es tu palabra para eso.

Mmm no. Una implicación se sigue de las premisas del modelo, que hemos mostrado. Todo lo que te queda es saludar con la mano. Buena suerte con eso.

Pero todo lo que tenemos es tu palabra para eso.

Sin evidencia empírica, todo lo que tenemos es su palabra. Y ha admitido que su afirmación no tiene respaldo empírico.

Una vinculación se sigue de las premisas del modelo.

Una vinculación sin apoyo empírico no tiene sentido. Y un modelo sin apoyo empírico es una quimera.

Has demostrado que estás desviando a los evotards que no tienen ninguna intención de apoyar nada de lo que afirmas.


RESULTADOS

Para evaluar el apoyo a un barrido selectivo reciente, sigo el enfoque desarrollado por P ritchard et al. (1999) para estimar el tiempo desde el inicio del crecimiento en humanos. Específicamente, resumo los datos del polimorfismo y obtengo una muestra de la distribución posterior de los parámetros condicionada a que los resúmenes estén cerca de (es decir., dentro de una vecindad preespecificada) o igual al valor observado. Se han utilizado métodos similares de muestreo por rechazo en otros contextos, incluida la estimación del tamaño efectivo de la población (B achtrog y C harlesworth 2002), los parámetros de la población (T avare et al. 1997 W all 2000 F gainhead y D onnelly 2002), y la edad de un alelo (T ishkoff et al. 2001), así como la inferencia demográfica (Weiss y von H aeseler 1998 B eaumont et al. 2002). Para una discusión de las diferencias entre implementaciones, vea B eaumont et al. (2002).

Elección de resúmenes: Aparte de poder utilizar toda la información de los datos, uno quisiera utilizar resúmenes que sean sensibles al parámetro de interés (aquí, el tiempo desde la fijación del alelo beneficioso, T) y capturar diferentes facetas de los datos. Me centro en tres estadísticas: el número de sitios segregados (S), un resumen del espectro de frecuencias alélicas (D), y un resumen del desequilibrio de ligamiento (H). Estudios anteriores han mostrado dos de las estadísticas, S y D, ser sensible a T. Específicamente, se espera que los barridos selectivos reduzcan la diversidad, reduciendo así S, y sesgar el espectro de frecuencia hacia alelos raros, lo que lleva a negativos D valores (M aynard S mith y High 1974 B raverman et al. 1995 Simonsen et al. 1995). elegí D entre varios resúmenes de espectro de frecuencia porque cuando se usa como una estadística de prueba, más que otras estadísticas, retiene el poder de rechazar un modelo neutral cuando los datos se generan bajo un modelo de barrido selectivo para mayor T valores (K im y S tephan 2002 P rzeworski 2002). D es la diferencia (aproximadamente) normalizada entre una medida de diversidad basada en S y π, la diferencia media por pares en la muestra (T ajima 1989). Por lo tanto, especificando S y D también determina π.

El número de haplotipos, H, también contiene información sobre T. Su comportamiento depende de la fuerza de selección y la tasa de recombinación. Si ocurre recombinación entre loci seleccionados y neutros durante el barrido selectivo, entonces en T = 0, H/(S + 1) será menor en promedio de lo que sería en ausencia de selección (P rzeworski 2002). En otras palabras, las asociaciones alélicas tenderán a ser más fuertes de lo que serían en ausencia de selección. Como T aumenta, surgirán nuevos alelos por mutación. Estos alelos raros crearán nuevos haplotipos, de modo que H/(S + 1) superará rápidamente la expectativa neutral. La relación disminuirá posteriormente (en T »0,1), a medida que los alelos aumentan gradualmente en frecuencia y se recombinan en otros orígenes (P rzeworski 2002). Si no hay recombinación entre los loci seleccionados y los neutros durante el barrido selectivo, la mayoría de los alelos serán raros y H/(S + 1) será mayor de lo esperado bajo neutralidad, con su mayor valor alcanzado para T & gt 0,1 (P rzeworski 2002).

- (A) Una muestra de la distribución posterior de T para un conjunto de datos simulados, cuando el tiempo real To = 0. Otros parámetros utilizados para generar el conjunto de datos son los mismos que en la Tabla 1 (con un uniforme previo a T) con ε establecido en 0,1 y METROε = 10 4. En este ejemplo, S = 7, D = -1,78 y H = 4. (B) Una muestra de la distribución posterior de T para un conjunto de datos simulados, cuando el tiempo real To = 0,2. Otros parámetros son como en A. En este ejemplo, S = 8, D = -0,91 y H = 10.

En resumen, aunque en una aproximación aproximada, S y D se espera que aumenten monótonamente con T, H/(S + 1) tiende a tener un valor máximo en algún intermedio T. Esto sugiere que usar H ya que una estadística adicional puede ayudar a distinguir entre T valores y, por lo tanto, para refinar las estimaciones de T obtenido usando D y S solo. Ilustro esto en la Figura 1 trazando la distribución posterior de T para dos conjuntos de datos simulados, condicionado a S y D (primera fila) S y H (segunda fila) y DAKOTA DEL SUR, y H (última fila). Como puede verse, el condicionamiento de los tres resúmenes conduce a una distribución más ajustada alrededor del valor real que el uso de solo dos. Este hallazgo se confirma mediante simulaciones más extensas (no se muestran los resultados).

Hasta qué punto los tres resúmenes son informativos sobre T depende del conocimiento previo de los parámetros. En particular, detectar una reducción en la diversidad requiere cierto conocimiento de qué niveles de diversidad se espera que estén en ausencia de selección. Por lo tanto, si uno tiene un conocimiento previo preciso sobre la tasa de mutación de la población θ (= 4norteμ), la disminución en el número de sitios segregantes y en el número de haplotipos puede ser muy informativo sobre el tiempo transcurrido desde el barrido selectivo (S imonsen et al. 1995). Cuando se sabe menos sobre θ, la mayor parte de la información sobre el tiempo transcurrido desde el barrido selectivo vendrá del valor observado de D y el valor de H dado S.

Rendimiento del método sobre datos simulados

Un beneficio adicional de utilizar distintos aspectos de los datos es que el enfoque puede ser menos sensible a la especificación errónea de las distribuciones anteriores. Por ejemplo, métodos que estiman T basándose únicamente en los niveles de diversidad son muy sensibles a la estimación de θ. Si se estima que θ es más alto de lo que es en realidad, pero no se ha realizado ninguna selección, los niveles de variación parecerán reducidos. Sobre esta base, los métodos pueden sugerir falsamente la reciente fijación de un alelo beneficioso. Sin embargo, si los datos se generan bajo un modelo neutral con una tasa de mutación elevada, los valores de D y H tenderá a ser menos probable bajo un barrido selectivo reciente que bajo neutralidad. Por lo tanto, el uso de los tres resúmenes puede resultar en menos apoyo para un reciente T. Para examinar esto, realicé 20 simulaciones sin selección en las que la media de la distribución previa de θ era dos veces mayor que el valor utilizado para generar los datos (parámetros como en la Tabla 1 para una distribución previa uniforme en T). Para ninguno de los conjuntos de datos simulados hubo un fuerte apoyo para un barrido selectivo reciente (resultados no mostrados).

Realización del enfoque: Una preocupación es que las probabilidades posteriores pueden no estar bien estimadas. En ese sentido, una ventaja de este método sobre otros más eficientes como la cadena de Monte Carlo Markov es que proporciona muestras independientes de la distribución posterior, por lo que se puede evaluar fácilmente la precisión de las estimaciones de las probabilidades posteriores. En particular, si la muestra de la parte posterior es de tamaño METROε, el error de muestreo asociado con Bj, el número observado de recuentos en el intervalo j, es binomial (C arlin y Luis 1998) y se puede estimar utilizando parámetros (Bj/METROε, METROε). Esto indica que probabilidades del orden de 1 /METROε están mal estimados, mientras que aquellos »1 /METROε se estiman con bastante precisión. En las simulaciones presentadas aquí, METROε = 2000 y las probabilidades de interés son »5 × 10 -4.

Una segunda pregunta es si los datos generados en un modelo de barrido de selección con parámetros realistas contienen mucha información sobre el parámetro. T. Dejar To sea ​​el tiempo real desde la fijación del alelo beneficioso. Si los datos son informativos, el apoyo para los últimos tiempos debería ser más fuerte en la distribución posterior que en la anterior si To es 0 o 0,10, mientras que debería haber un soporte más débil para los últimos tiempos en ausencia de selección. Como puede verse en la Tabla 1, esto es cierto para casi todas las ejecuciones simuladas, ya sea que la distribución previa de T es Exp (1.2) o U (0, 1). Para medir la proporción de conjuntos de datos con fuerte apoyo para un barrido selectivo "reciente", tabulo la proporción de 100 conjuntos de datos simulados donde el Pr posterior (T ≤ 0,2) & gt 0,50. Para To = 0, la proporción es muy alta. Disminuye con To, pero incluso cuando la sustitución beneficiosa ocurrió hace algún tiempo (To = 0.10), más de un tercio de los conjuntos de datos simulados apoyan fuertemente un barrido selectivo (Tabla 1). Por el contrario, rara vez (en & lt5% de las corridas) se encuentra un fuerte apoyo para un barrido selectivo reciente cuando no ha ocurrido ninguno. En resumen, los conjuntos de datos simulados parecen ser informativos sobre adaptaciones genéticas recientes. En humanos, los parámetros elegidos para las simulaciones corresponden libremente a 25 individuos secuenciados para 10 kb en una región de recombinación promedio, comparable a lo que se recolecta actualmente para estudios de loci supuestamente seleccionados (p.ej., E nard et al. 2002 Amblin et al. 2002).

Tenga en cuenta además que estas pruebas de rendimiento se llevaron a cabo para dos distribuciones anteriores bastante diferentes para T. Los resultados son muy similares en ambas implementaciones, lo que sugiere que el método es robusto a la elección de una distribución previa. Esto es reconfortante, ya que generalmente se sabe poco o nada sobre T—A diferencia de otros parámetros, en los que a menudo existe un conocimiento independiente para orientar la especificación de lo anterior.

En algunos contextos, uno está interesado en una estimación del tiempo sin escala (en generaciones) desde la fijación del alelo beneficioso, Tgen = 4NUEVO TESTAMENTO. Como estimación puntual, se podría considerar la moda de la muestra de la distribución posterior de Tgen. En la Figura 2, trazo la distribución de modos (es decir., el contenedor con el mayor número de recuentos) para 100 conjuntos de datos simulados. Cuando los datos se generan bajo un modelo sin selección, pocos modos son en tiempos recientes (p.ej., 6 están en Tgen ≤ 8000 generaciones). Por el contrario, cuando los datos se generan con un modelo de barrido selectivo reciente, la mayoría de los modos se acercan al tiempo real. Por ejemplo, si el verdadero Tgen es 0, 94 de los modos están en Tgen ≤ 4000 generaciones. Como el verdadero Tgen aumenta, la precisión de la estimación disminuye: así, si el verdadero Tgen es 4000 generaciones, solo 60 de los modos están dentro de un factor de dos del valor real.

—Los modos de distribución posterior de muestras de Tgen = 4Nuevo Testamento para 100 conjuntos de datos simulados. Para cada conjunto de datos, los valores de Tgen se agrupan en incrementos de 2000 de 0 a 80.000, el modo se refiere al bin con el mayor número de recuentos. Los conjuntos de datos simulados son los mismos que se resumen en la Tabla 1 para un uniforme previo a T los resultados son similares si el anterior es Exp (1.2) (resultados no mostrados).

Aplicación a tb1: los tb1 el locus es responsable de las ramas cortas que distinguen al maíz de su progenitor silvestre, el teosinte. Se cree que este rasgo se ha solucionado durante el proceso de domesticación, 5-10 KYA (cf. W ang et al. 1999). Utilizo datos de polimorfismo recopilados para 2740 pb del maíz tb1 por T enaillon et al. (2001 disponible en http://bgbox.bio.uci.edu/data/maud1asd.html). Me concentro en las 14 variedades locales entre las 23 líneas que fueron secuenciadas, los resultados son similares si se incluyen las 9 líneas endogámicas adicionales (resultados no mostrados). Para estos datos, S = 39, H = 14, y D = -2,25 [las estadísticas se calcularon utilizando DNAsp (R ozas y R ozas 1999)]. Una muestra de la distribución posterior de T se presenta en la Figura 3A. Más del 99,99% del soporte está activado T ≤ 0,2. Por tanto, en consonancia con lo que se conoce sobre el papel de tb1 en la domesticación del maíz, los datos de polimorfismo sugieren fuertemente la fijación reciente de un alelo beneficioso.

También presento una muestra de la distribución posterior articular de s, el coeficiente de selección del alelo favorecido, y Tgen, el tiempo en generaciones desde la fijación del alelo beneficioso (Figura 3B). Los resultados sugieren un gran coeficiente de selección, de acuerdo con la evidencia de que el rasgo se encontraba bajo selección artificial. Sin embargo, la mayor parte del apoyo se encuentra en tiempos más antiguos de lo esperado por el registro arqueológico (asumiendo aproximadamente una generación por año para el maíz). Esta discrepancia puede deberse al azar, ya que pocas estimaciones de Tgen estará en el valor real incluso en condiciones ideales (ver Figura 2). Alternativamente, puede reflejar una suposición incorrecta sobre la ubicación del sitio seleccionado o un aspecto sobresaliente de la historia del maíz no capturado por el modelo demográfico o selectivo (ver más abajo).


Resultados

Obtención de la tasa de sustitución neutra

Nuestras investigaciones se aplican a una clase de modelos evolutivos (descritos formalmente en los Métodos) en los que la reproducción es asexual y el tamaño de la población y la estructura espacial son fijos. Específicamente, hay un número fijo de sitios, indexados I = 1, & # x02026, norte. Cada sitio siempre está ocupado por un solo individuo. En cada paso de tiempo, ocurre un evento de reemplazo, lo que significa que los ocupantes de algunos sitios son reemplazados por la descendencia de otros. Los eventos de reemplazo se eligen de acuerdo con una distribución de probabilidad fija & # x02014 denominada regla de reemplazo & # x02014 específica del modelo en cuestión. Dado que solo consideramos mutaciones neutrales que no tienen efecto fenotípico, las probabilidades de eventos de reemplazo no dependen del estado actual de la población.

Esta clase incluye muchos modelos evolutivos establecidos. Una subclase importante son los procesos espaciales de Moran [23, 33 & # x0201335], en los que ocurre exactamente una reproducción en cada paso de tiempo. Esta clase también incluye los procesos espaciales de Wright-Fisher, en los que toda la población se reemplaza en cada paso de tiempo [36, 37]. En general, cualquier subconjunto R & # x02282 <1, & # x02026, norte> de los individuos pueden ser reemplazados en un evento de reemplazo dado. La paternidad en un evento de reemplazo se registra en un mapa de descendientes a padres & # x003b1:R & # x02192 <1, & # x02026, norte> (ver Métodos, [32, 38]), que asegura que cada descendencia tenga exactamente un padre y nos permite rastrear linajes a lo largo del tiempo.

Para un modelo dado en esta clase, dejamos mi ij denotar la probabilidad (marginal) de que el ocupante del sitio j es reemplazado por la descendencia del sitio I en un solo paso de tiempo. Por lo tanto, el número esperado de descendientes del sitio I en un solo paso de tiempo es b i = & # x02211 j = 1 N e i j. La probabilidad de que el nodo I muere (es decir, se reemplaza) en un paso de tiempo es d i = & # x02211 j = 1 N e j i. La tasa de muerte D I también se puede considerar como la tasa de rotación en el sitio I. El número total esperado de descendientes por paso de tiempo se denota B = & # x02211 i = 1 N b i = & # x02211 i = 1 N d i = & # x02211 i, j e i j. Definimos una generación para ser norte/B intervalos de tiempo, de modo que, en promedio, cada sitio se reemplaza una vez por generación.

Usamos este marco para estudiar el destino de una única mutación neutra, a medida que surge y desaparece o se fija. La probabilidad de fijación depende de la estructura espacial y la ubicación inicial del mutante & # x02019s. Dejamos & # x003c1 I denota la probabilidad de que surja una nueva mutación en el sitio I se vuelve fijo. (& # x003c1 I también puede entenderse como el valor reproductivo del sitio I [39].) Mostramos en los métodos que las probabilidades de fijación & # x003c1 I son la única solución al sistema de ecuaciones

La ecuación (2) surge porque & # x003c1 I es igual a la probabilidad de que el ocupante actual del sitio I se convertirá en el antepasado eventual de la población, lo que es cierto para exactamente uno de los norte sitios.

Para determinar la tasa global de sustitución, debemos tener en cuenta la probabilidad de que surjan mutaciones en cada sitio. La velocidad a la que surgen mutaciones en el sitio I es proporcional a la tasa de rotación D I, porque cada nueva descendencia ofrece una posibilidad independiente de mutación. Específicamente, si la mutación ocurre a una velocidad tu & # x0226a 1 por reproducción, luego surgen nuevas mutaciones en el sitio I a razón Desnudo I/B por generación [32]. Así, la fracción de mutaciones que surgen en el sitio I es D I/B.

La probabilidad de fijación global & # x003c1 de nuevas mutaciones, teniendo en cuenta todos los posibles sitios iniciales, es por tanto

La frecuencia del reloj molecular K se obtiene multiplicando la probabilidad de fijación & # x003c1 por la tasa total de mutación por generación:

Las unidades de K son sustituciones por generación. Alternativamente, el reloj molecular se puede expresar en unidades de sustituciones por paso de tiempo, en cuyo caso la fórmula es K & # x002dc = B u & # x003c1 = u & # x02211 i = 1 N d i & # x003c1 i.

Efectos de la estructura espacial

¿Cómo afecta la estructura espacial a la tasa de sustitución neutra? En una población bien mezclada, es igualmente probable que cada descendiente individual se reemplace entre sí, lo que significa que mi ij es constante sobre todo I y j (Figura 2a). En este caso, la única solución a las Ecs. (1) & # x02013 (2) es & # x003c1 I = 1/norte para todos Iy recuperamos el resultado de Kimura & # x02019s [2] K = Nu(1/norte) = tu. Además, si cada sitio es equivalente en simetría, como en la figura 2b, esta simetría implica que & # x003c1 I = 1/norte para todos I y K = tu como en el caso bien mezclado.

(a) Para una población bien mezclada, representada por un gráfico completo con pesos de borde uniformes, una mutación neutra tiene un 1 /norte posibilidad de fijación, donde norte es el tamaño de la población. De ello se deduce que la tasa K de sustitución neutral en la población es igual a la tasa tu de mutación neutra en individuos. (b) El mismo resultado es válido para las estructuras espaciales en las que cada sitio es a priori idéntico, como el ciclo con pesos de borde uniformes.

Sin embargo, la estructura espacial asimétrica puede conducir a una (K & # x0003e tu) o más lento (K & # x0003c tu) frecuencias de reloj molecular que una población bien mezclada, como se muestra en la Fig.3. De las Ecs. (2) y (4) podemos ver que K & # x0003e tu es equivalente a la condición d & # x003c1 & # x000af & # x0003e d & # x0203e & # x003c1 & # x0203e, donde las barras indican promedios superiores I = 1, & # x02026, norte. Esto significa que el reloj molecular se acelera si y solo si D I y & # x003c1 I se correlacionan positivamente con los sitios, es decir, si y solo si hay una correlación espacial positiva entre la llegada de nuevas mutaciones y el éxito que disfrutan.

Esto se debe a que la frecuencia de mutaciones y la probabilidad de fijación difieren entre sitios. Las tasas de rotación están indicadas por la coloración, donde el rojo corresponde a una rotación frecuente y, en consecuencia, a una mutación frecuente. (a) Una estrella consta de un eje y norte hojas, de modo que el tamaño de la población sea norte = norte+1. Los pesos de los bordes se eligen de modo que las tasas de natalidad sean uniformes (B I = 1 para todos I). Resolviendo las ecuaciones. (1) & # x02013 (2), obtenemos probabilidades de fijación específicas del sitio de & # x003c1 H = 1/(1+norte 2) y & # x003c1 L = norte/(1+norte 2) para el cubo y cada hoja, respectivamente. De la ecuación. (4), la frecuencia del reloj molecular es K = 2 n 1 + n 2 u, que es igual a tu por norte = 1 y es menor que tu por norte & # x02265 2. Así, la estructura estelar ralentiza la tasa de sustitución neutra, de acuerdo con el Resultado 3. Intuitivamente, la ralentización se produce porque es más probable que surjan mutaciones en el centro, donde se reducen sus posibilidades de fijación. (b) Una población unidimensional con auto-reemplazo solo en el sitio 1. Resolviendo las ecuaciones. (1) & # x02013 (2) encontramos & # x003c1 1 = 8 15, & # x003c1 2 = 4 15, & # x003c1 3 = 2 15 y & # x003c1 4 = 1 15. (Las potencias de dos surgen porque hay el doble de flujo de genes en una dirección que en la otra). De la ecuación. (4), la velocidad del reloj molecular es K = 16 13 u & # x0003e u, por lo que el reloj molecular se acelera en este caso.

Estos resultados nos llevaron a buscar condiciones generales en la estructura espacial que conduzcan a velocidades de reloj molecular más rápidas, más lentas o las mismas que una población bien mezclada. Primero encontramos

Resultado 1. Si las tasas de mortalidad dI son constantes en todos los sitios i = 1, & # x02026, N, luego & # x003c1 = 1 / N, y en consecuencia K = u.

Por tanto, la velocidad del reloj molecular no se ve afectada por la estructura espacial si cada sitio se reemplaza con la misma velocidad (Fig. 4a). Este resultado se puede ver observando que si el D I son constantes sobre I, entonces como & # x02211 i = 1 N d i = B, se sigue que D I = B/norte para cada I. Sustituyendo en la ecuación. (3) rendimientos & # x003c1 = 1/norte.

(a) Nuestro Resultado 1 establece que el reloj molecular tiene la misma frecuencia que en una población bien mezclada, K = tu, si la tasa de rotación D I es uniforme en todos los sitios, como en este ejemplo (D I = 0,2 para todos I). (b) El resultado 2 afirma que & # x003c1 I = 1/norte para todos I& # x02014 de nuevo implicando K = tu& # x02014 si y solo si cada sitio tiene una tasa de natalidad igual a la tasa de mortalidad, B I = D I para todos I, como en este ejemplo. Los nodos se colorean de acuerdo con sus tasas de rotación. D I.

Otra condición que conduce a K = tu es el siguiente:

Resultado 2. Si la tasa de natalidad es igual a la tasa de mortalidad en cada sitio (bI = dI para todo i = 1, & # x02026, N), entonces & # x003c1 = 1 / N, y consecuentemente K = u. Además, bI = dI para todo i = 1, & # x02026, N si y solo si la probabilidad de fijación es la misma en cada sitio (& # x003c1I = 1 / N para todo i = 1, & # x02026, N).

Por lo tanto, si los nacimientos y las muertes se equilibran en cada sitio, todos los sitios brindan la misma posibilidad de fijación de mutantes (Fig. 4b). En este caso, el reloj molecular no cambia de nuevo con respecto al valor de la línea de base. En particular, si la dispersión es simétrica en el sentido de que mi ij = mi Ji para todos I y j luego K = tu. El resultado 2 se puede obtener sustituyendo & # x003c1 I = 1/norte para todos I en Eq. (1) y simplificando para obtener B I = D I para todos I (detalles en Métodos). Alternativamente, el resultado 2 puede obtenerse como corolario del teorema de circulación de Lieberman et al. [23].

Nuestro tercer resultado revela un & # x0201c límite de velocidad & # x0201d a la evolución neutral en el caso de tasas de natalidad constantes:

Resultado 3. Si las tasas de natalidad bI son constantes en todos los sitios i = 1, & # x02026, N, luego & # x003c1 & # x02264 1 / N, y en consecuencia K & # x02264 u, con igualdad si y solo si las tasas de mortalidad dI también son constantes en los sitios.

En otras palabras, una combinación de tasas de natalidad uniformes y tasas de mortalidad no uniformes ralentiza el reloj molecular. Un ejemplo de esta desaceleración se muestra en la Fig. 3a. Intuitivamente, los sitios en los que ocurren las mutaciones con mayor frecuencia son aquellos con altas tasas de mortalidad. D I Debido a estas altas tasas de mortalidad, estos sitios en general ofrecen una posibilidad reducida de fijación. La prueba de este resultado, sin embargo, es considerablemente más compleja de lo que sugiere esta intuición (ver Métodos).

Finalmente, investigamos el rango completo de posibles valores para K sin restricciones en las tasas de natalidad y mortalidad. Encontramos lo siguiente:

Resultado 4. Para la estructura de población espacial arbitraria (sin restricciones en eij) la probabilidad de fijación puede tomar cualquier valor 0 & # x02264 & # x003c1 & # x0003c 1, y en consecuencia, el reloj molecular puede tomar cualquier tasa 0 & # x02264 K & # x0003c Nu.

Este resultado es especialmente sorprendente, ya que implica que la probabilidad de fijación de una nueva mutación puede acercarse arbitrariamente a la unidad. El resultado 4 puede probarse considerando la estructura espacial hipotética ilustrada en la Fig.5. Cualquier valor no negativo de & # x003c1 se puede obtener menos de 1 mediante una elección adecuada de parámetros (detalles en Métodos).

Esto se demuestra al considerar una estructura de población con flujo genético unidireccional desde un centro (H) a norte& # x022121 hojas (L). La fijación está garantizada para las mutaciones que surjan en el hub (& # x003c1 H = 1) e imposible para los que surgen en hojas (& # x003c1 L = 0). La probabilidad de fijación general es igual a la ecuación. (3) a la tasa de rotación en el centro: & # x003c1 = D H = 1 & # x02212 (norte& # x022121)a. Por tanto, la frecuencia del reloj molecular es K = Nu & # x003c1 = norte[1 & # x02212 (norte& # x022121)a]tu. Resulta que K & # x0003e tu si y solo si a & # x0003c 1 /norte. Intuitivamente, el reloj molecular se acelera si el centro experimenta más recambio (y por lo tanto más mutaciones) que los otros sitios. Cualquier valor de & # x003c1 mayor o igual a 0 y menor que 1 se puede lograr mediante la correspondiente elección positiva de a menor o igual a 1 / (norte& # x022121). Para a = 1/(norte& # x022121) tenemos K = 0, porque las mutaciones surgen solo en las hojas donde no hay posibilidad de fijación. En el extremo opuesto, en el límite a & # x02192 0, tenemos K & # x02192 Nu.

Aplicación a poblaciones río arriba-río abajo

Para ilustrar los efectos de la dispersión asimétrica en el reloj molecular, consideramos una población hipotética con dos subpoblaciones, etiquetadas como & # x0201cupstream & # x0201d y & # x0201cdownstream & # x0201d (Fig.6). Los tamaños de estas subpoblaciones están etiquetados norte & # x02191 y norte & # x02193, respectivamente. Cada subpoblación está bien mezclada, con probabilidades de reemplazo. mi & # x02191 para cada par de sitios ascendentes y mi & # x02193 para cada par de sitios aguas abajo. La dispersión entre las subpoblaciones está representada por las probabilidades de reemplazo mi & # x02192 desde cada sitio aguas arriba a cada sitio aguas abajo, y mi & # x02190 desde cada sitio aguas abajo a cada sitio aguas arriba. Suponemos que hay un flujo genético neto aguas abajo, de modo que mi & # x02192 & # x0003e mi & # x02190.

Cada subpoblación está bien mezclada. La probabilidad de reemplazo mi ij es igual a mi & # x02191 si sitios I y j ambos están aguas arriba, mi & # x02193 si I y j son ambos aguas abajo, mi & # x02192 si I es corriente arriba y j está aguas abajo, y mi & # x02190 si I es aguas abajo y j es corriente arriba. Suponemos que hay un flujo genético neto aguas abajo, de modo que mi & # x02192 & # x0003e mi & # x02190. Encontramos que el reloj molecular se acelera, en relación con el caso bien mezclado, si y solo si la subpoblación aguas arriba experimenta más rotación que la subpoblación aguas abajo: K & # x0003e tu si y solo si D & # x02191 & # x0003e D & # x02193.

Resolviendo Ecs. (1) & # x02013 (2), encontramos que las probabilidades de fijación de cada sitio aguas arriba y cada sitio aguas abajo, respectivamente, son

Estas probabilidades de fijación se descubrieron previamente para un modelo diferente de una población subdividida [40]. Sustituyendo estas probabilidades de fijación en la ecuación. (4) produce la frecuencia del reloj molecular:

Encima, D & # x02191 y D & # x02193 son las tasas de rotación en las poblaciones aguas arriba y aguas abajo, respectivamente, y B = norte & # x02191 D & # x02191+norte & # x02193 D & # x02193 es la tasa total de natalidad por intervalo de tiempo. En Métodos, mostramos que K & # x0003e tu si y solo si D & # x02191 & # x0003e D & # x02193 es decir, el reloj molecular se acelera si y sólo si hay más recambio en la población corriente arriba que en la población corriente abajo.

En el caso del flujo genético unidireccional, mi & # x02190 = 0, la frecuencia del reloj molecular es simplemente K = (D & # x02191/B)Nu. La cantidad D & # x02191/B representa la tasa relativa de rotación en la población aguas arriba y puede tomar cualquier valor en el rango 0 & # x02264 D & # x02191/B & # x0003c 1 /norte & # x02191 por lo tanto K toma valores en el rango 0 & # x02264 K & # x0003c (norte/norte & # x02191)tu. Observamos que el límite superior en K es inversamente proporcional al tamaño norte & # x02191 de la población río arriba. Los mayores valores posibles de K se logran cuando norte & # x02191 = 1, en cuyo caso K puede acercarse arbitrariamente a Nu. Estos límites también se mantienen si hay múltiples subpoblaciones aguas abajo, ya que para el flujo de genes unidireccional, la disposición espacial de los sitios aguas abajo no afecta la frecuencia del reloj molecular. En particular, si el centro y las hojas de la Fig.5 se reemplazan por subpoblaciones bien mezcladas, entonces K está delimitado por encima de (norte/norte H)tu, dónde norte H es el tamaño de la subpoblación central.

Aplicación a poblaciones de células epiteliales.

Nuestros resultados también son aplicables a la evolución somática en poblaciones de células autorrenovables, como las estructuras intestinales en forma de cripta. Nuevas técnicas de etiquetado han revelado que las mutaciones neutras se acumulan en las criptas intestinales a un ritmo constante a lo largo del tiempo [41]. La población de células en cada cripta se mantiene mediante un pequeño número de células madre que residen en el fondo de la cripta y se reemplazan continuamente entre sí de manera estocástica (Fig. 7 [42 & # x0201344]). Nos centramos en el intestino delgado proximal en ratones, para el que estudios recientes [41, 45] sugieren que hay & # x0223c 5 células madre activas por cripta, cada una reemplazada & # x0223c 0,1 veces al día por una de sus dos vecinas. En nuestro marco, esto corresponde a una población estructurada en ciclos de tamaño 5 con tasas de reemplazo de 0.05 / día entre vecinos, de modo que D I = 0,1 / día para todos I.

Una pequeña cantidad de células madre (norte & # x02191 & # x0223c 5) que residen en el fondo de la cripta intestinal y se reemplazan a un ritmo D & # x02191 & # x0223c 0,1 por célula madre por día. Los resultados empíricos [41, 45] sugieren una estructura de ciclo para las células madre. Para lograr la tasa de reemplazo correcta, establecemos mi ij = 0.05 / día para cada par vecino. Las células madre en una cripta individual reemplazan un número mucho mayor de células progenitoras y diferenciadas (& # x0223c 250 [46]). Estas células progenitoras y diferenciadas aguas abajo se reemplazan aproximadamente todos los días [46]. La organización jerárquica de las criptas intestinales, combinada con la baja tasa de recambio de las células madre, limita la tasa de sustituciones genéticas neutrales (K & # x002dc & # x02248 sustituciones de 0,1 u por día), ya que solo las mutaciones que surgen en las células madre pueden ser reparadas.

Solo las mutaciones que surgen en las células madre pueden fijarse dentro de una cripta, por lo que solo necesitamos considerar las probabilidades de fijación y las tasas de rotación entre las células madre. Por simetría entre las células madre, & # x003c1 I = 1/5 para cada uno de los cinco sitios de células madre. La frecuencia del reloj molecular es, por tanto, K & # x002dc = u & # x02211 i = 1 5 d i & # x003c1 i = 0. 1 u sustituciones por día. Esto concuerda con el hallazgo empírico de que, para un marcador genético neutro con tasa de mutación tu & # x02248 1.1 & # x000d710 & # x022124, las sustituciones se acumulan a una tasa K & # x002dc & # x02248 1.1 & # x000d7 10 & # x02212 5 por cripta por día [41].

¿La arquitectura de las criptas limita la tasa de cambio genético en el tejido intestinal? Las criptas intestinales en ratones contienen & # x0223c 250 células y reemplazan todas sus células aproximadamente una vez al día [46]. Si cada cripta fuera una población bien mezclada, la frecuencia del reloj molecular sería K & # x002dc = B u / N & # x02248 u sustituciones por día. Por tanto, la estructura asimétrica de estas criptas epiteliales reduce diez veces la tasa de sustitución genética neutra.

Aplicación a la difusión de ideas

Nuestros resultados también se pueden aplicar a ideas que se difunden por imitación en las redes sociales. En este escenario, una mutación corresponde a una nueva idea que potencialmente podría reemplazar a una establecida. Neutralidad significa que todas las ideas tienen la misma probabilidad de ser imitadas.

Para investigar si las redes sociales humanas aceleran o ralentizan la tasa de sustitución de ideas, analizamos 973 redes de Twitter de la Stanford Large Network Dataset Collection [47]. Cada una de estas & # x0201cego networks & # x0201d representa las relaciones de seguidores entre aquellos seguidos por un solo individuo & # x0201cego & # x0201d (que no está incluida en la red). Orientamos los enlaces en cada red para que apunten de seguidor a seguidor, correspondiente a la presunta dirección del flujo de información. Se eliminaron los bucles automáticos. Para garantizar que la fijación sea posible, eliminamos a los individuos a los que no se pudo llegar, a través de enlaces salientes, del nodo con mayor centralidad de vector propio. Las redes resultantes variaron en tamaño de 3 a 241 nodos.

Para modelar la difusión de ideas en estas redes, establecemos mi ij = 1/L si j sigue I y cero en caso contrario, donde L es el número total de enlaces. Esto se puede ejemplificar suponiendo que en cada paso de tiempo, se elige un enlace seguidor-seguidor con probabilidad uniforme. El seguidor adopta la idea del seguidor, con probabilidad 1 & # x02212tu, o innova sobre él para crear una nueva idea, con probabilidad tu, dónde tu & # x0226a 1. Con estos supuestos, la tasa resultante de sustitución de ideas (como un múltiplo de tu) depende solo de la topología de la red y no de ningún otro parámetro.

Encontramos que el valor medio de K entre estas redes del ego es 0.557tu, con una desviación estándar de 0,222tu. 19 de las 973 redes (2%) tienen K & # x0003e tu. Dos redes tienen K = tu exactamente cada uno de estos tiene norte = 3 nodos y grado uniforme D I, por lo tanto K = tu se desprende del Resultado 1 para estas redes. Encontramos una relación negativa débil pero estadísticamente significativa entre el tamaño de la red norte y valor K/tu (pendiente & # x02248 & # x022120.00164 con intervalo de confianza del 95% (& # x022120.0023, & # x022120.001) basado en el método bootstrap R & # x02248 & # x022120.45). Esta relación negativa persiste incluso si se eliminan redes pequeñas con menos de 10 nodos (pendiente & # x02248 & # x022120.00156 con intervalo de confianza del 95% (& # x022120.0023, & # x022120.0009) R & # x02248 & # x022120.43). En resumen, mientras que algunas ego-redes de Twitter aceleran la sustitución de innovaciones neutrales, la gran mayoría ralentiza este ritmo (Figuras & # x200B (Figuras 8 8 y & # x200B y 9 9).

(a & # x02013e) Cinco de las 973 redes analizadas, incluidas aquellas con (a) el mayor valor de K, (b) el valor más pequeño de Ky (c) la menor cantidad de nodos. (f) Un diagrama de dispersión de K/tu versus norte revela una correlación negativa débil (pendiente & # x02248 & # x022120.00164 con un intervalo de confianza del 95% (& # x022120.0023, & # x022120.001) basada en el método bootstrap R & # x02248 & # x022120.45). Los puntos coloreados en el diagrama de dispersión corresponden a las redes que se muestran en (a & # x02013e). La línea discontinua corresponde a K/tu = 1, por encima del cual la topología de red acelera la sustitución neutra.

La estructura de red acelera la sustitución de ideas (K & # x0003e tu) si y solo si hay una correlación espacial positiva entre la generación de nuevas ideas (que para nuestro modelo ocurre proporcionalmente a la tasa D I de ideas entrantes) y la probabilidad de fijación & # x003c1 I. Los paneles (a) y (b) muestran las redes con las más lentas (K & # x02248 0,667tu) y el más rápido (K & # x02248 1.085tu) tasas de sustitución de ideas, respectivamente, entre redes de tamaño 13. La coloración de los nodos corresponde a su tasa de rotación D I, con colores más cálidos que indican una rotación más rápida. El tamaño de los nodos corresponde a su probabilidad de fijación. & # x003c1 I.

Una posible explicación de la rareza de las redes que aceleran la sustitución de ideas tiene que ver con la relación intrínseca entre las tasas de rotación D I y las probabilidades de fijación específicas del sitio & # x003c1 I. De la ecuación. (1), vemos que & # x003c1 I puede escribirse como el producto (1 / d i) & # x000d7 (& # x02211 j = 1 N e i j & # x003c1 j), donde el primer factor puede interpretarse como el & # x0201 intervalo de atención & # x0201d del nodo I y el segundo puede interpretarse como su influencia. Si bien estos dos factores no son estrictamente independientes, no necesariamente esperaríamos una relación sistemática entre ellos en nuestro conjunto de redes de Twitter. En ausencia de tal relación, & # x003c1 I está inversamente relacionado con D I, lo que implica K & # x0003c tu. En otras palabras, los nodos más fértiles (en términos de generar nuevas ideas) son también los más volubles (en términos de adoptar las ideas de otros), por lo que muchas ideas nuevas se abandonan tan pronto como se generan. Este argumento heurístico sugiere que K & # x0003e tu, si bien es posible, podría ser una ocurrencia poco común en redes extraídas de conjuntos estadísticos o probabilísticos.


Contenido

El proceso de deriva genética se puede ilustrar usando 20 canicas en un frasco para representar 20 organismos en una población. [8] Considere este frasco de canicas como la población inicial. La mitad de las canicas del frasco son rojas y la otra mitad azul, y cada color corresponde a un alelo diferente de un gen de la población. En cada nueva generación, los organismos se reproducen al azar. Para representar esta reproducción, seleccione al azar una canica del frasco original y deposite una nueva canica del mismo color en un frasco nuevo. Esta es la "descendencia" del mármol original, lo que significa que el mármol original permanece en su frasco. Repita este proceso hasta que haya 20 canicas nuevas en el segundo frasco. El segundo frasco ahora contendrá 20 "crías" o canicas de varios colores. A menos que el segundo frasco contenga exactamente 10 canicas rojas y 10 canicas azules, se ha producido un cambio aleatorio en las frecuencias alélicas.

Si este proceso se repite varias veces, el número de canicas rojas y azules recogidas en cada generación fluctuará. A veces, un frasco tendrá más canicas rojas que su frasco "principal" y, a veces, más azules. Esta fluctuación es análoga a la deriva genética: un cambio en la frecuencia de los alelos de la población que resulta de una variación aleatoria en la distribución de los alelos de una generación a la siguiente.

Incluso es posible que en cualquier generación no se elijan canicas de un color en particular, lo que significa que no tienen descendencia. En este ejemplo, si no se seleccionan canicas rojas, el frasco que representa a la nueva generación contiene solo descendencia azul. Si esto sucede, el alelo rojo se ha perdido permanentemente en la población, mientras que el alelo azul restante se ha vuelto fijo: todas las generaciones futuras son completamente azules. En poblaciones pequeñas, la fijación puede ocurrir en solo unas pocas generaciones.

Los mecanismos de la deriva genética se pueden ilustrar con un ejemplo simplificado. Considere una colonia muy grande de bacterias aisladas en una gota de solución. Las bacterias son genéticamente idénticas a excepción de un solo gen con dos alelos etiquetados A y B. A y B son alelos neutrales, lo que significa que no afectan la capacidad de las bacterias para sobrevivir y reproducirse. Todas las bacterias de esta colonia tienen la misma probabilidad de sobrevivir y reproducirse. Supongamos que la mitad de las bacterias tienen un alelo. A y la otra mitad tiene alelo B. Por lo tanto A y B cada uno tiene una frecuencia alélica 1/2.

Luego, la gota de solución se encoge hasta que solo tiene suficiente alimento para sustentar cuatro bacterias. Todas las demás bacterias mueren sin reproducirse. Entre los cuatro que sobreviven, hay dieciséis combinaciones posibles para el A y B alelos:

Dado que todas las bacterias de la solución original tienen la misma probabilidad de sobrevivir cuando la solución se encoge, los cuatro supervivientes son una muestra aleatoria de la colonia original. La probabilidad de que cada uno de los cuatro supervivientes tenga un alelo dado es 1/2, por lo que la probabilidad de que ocurra una combinación de alelos en particular cuando la solución se reduce es

(El tamaño de la población original es tan grande que el muestreo ocurre efectivamente con reemplazo). En otras palabras, es igualmente probable que ocurra cada una de las dieciséis posibles combinaciones de alelos, con una probabilidad de 1/16.

Contando las combinaciones con el mismo número de A y B, obtenemos la siguiente tabla.

A B Combinaciones Probabilidad
4 0 1 1/16
3 1 4 4/16
2 2 6 6/16
1 3 4 4/16
0 4 1 1/16

Como se muestra en la tabla, el número total de combinaciones que tienen el mismo número de A alelos a partir de B alelos es seis y la probabilidad de esta combinación es 6/16. El número total de otras combinaciones es diez, por lo que la probabilidad de un número desigual de A y B alelos es 10/16. Así, aunque la colonia original comenzó con un número igual de A y B alelos, es muy posible que el número de alelos en la población restante de cuatro miembros no sea igual. En realidad, es menos probable que haya números iguales que números desiguales. En el último caso, la deriva genética se ha producido porque las frecuencias alélicas de la población han cambiado debido al muestreo aleatorio. En este ejemplo, la población se contrajo con solo cuatro supervivientes aleatorios, un fenómeno conocido como cuello de botella poblacional.

Las probabilidades para el número de copias del alelo. A (o B) que sobreviven (dado en la última columna de la tabla anterior) se puede calcular directamente a partir de la distribución binomial donde la probabilidad de "éxito" (probabilidad de que un alelo dado esté presente) es 1/2 (es decir, la probabilidad de que haya k Copias de A (o B) alelos en la combinación) viene dada por

dónde n = 4 es el número de bacterias supervivientes.

Los modelos matemáticos de deriva genética se pueden diseñar utilizando procesos de ramificación o una ecuación de difusión que describa los cambios en la frecuencia de los alelos en una población idealizada. [9]

Modelo de Wright-Fisher Editar

Considere un gen con dos alelos, A o B. En poblaciones diploides que consisten en norte individuos hay 2norte copias de cada gen. Un individuo puede tener dos copias del mismo alelo o dos alelos diferentes. Podemos llamar a la frecuencia de un alelo pag y la frecuencia del otro q. El modelo de Wright-Fisher (llamado así por Sewall Wright y Ronald Fisher) asume que las generaciones no se superponen (por ejemplo, las plantas anuales tienen exactamente una generación por año) y que cada copia del gen que se encuentra en la nueva generación se extrae de forma independiente al azar de todas las copias del gen en la generación anterior. La fórmula para calcular la probabilidad de obtener k copias de un alelo que tenía frecuencia pag en la última generación es entonces [10] [11]

donde el símbolo "!"significa la función factorial. Esta expresión también se puede formular utilizando el coeficiente binomial,

Modelo de Moran Editar

El modelo de Moran asume generaciones superpuestas. En cada paso de tiempo, se elige un individuo para reproducirse y un individuo se elige para morir. Entonces, en cada paso de tiempo, el número de copias de un alelo dado puede aumentar en uno, disminuir en uno o permanecer igual. Esto significa que la matriz de transición es tridiagonal, lo que significa que las soluciones matemáticas son más fáciles para el modelo de Moran que para el modelo de Wright-Fisher. Por otro lado, las simulaciones por computadora suelen ser más fáciles de realizar utilizando el modelo de Wright-Fisher, porque se necesitan calcular menos pasos de tiempo. En el modelo de Moran, se necesita norte Pasos de tiempo para pasar una generación, donde norte es el tamaño efectivo de la población. En el modelo de Wright-Fisher, solo se necesita uno. [12]

En la práctica, los modelos de Moran y Wright-Fisher dan resultados cualitativamente similares, pero la deriva genética es dos veces más rápida en el modelo de Moran.

Otros modelos de deriva Editar

Si la varianza en el número de descendientes es mucho mayor que la dada por la distribución binomial asumida por el modelo de Wright-Fisher, entonces dada la misma velocidad general de deriva genética (la variación del tamaño efectivo de la población), la deriva genética es una fuerza menos poderosa en comparación con la selección. [13] Incluso para la misma varianza, si los momentos más altos de la distribución del número de descendientes exceden los de la distribución binomial, entonces nuevamente la fuerza de la deriva genética se debilita sustancialmente. [14]

Efectos aleatorios distintos del error de muestreo Editar

Los cambios aleatorios en las frecuencias de los alelos también pueden deberse a efectos distintos del error de muestreo, por ejemplo, cambios aleatorios en la presión de selección. [15]

Una fuente alternativa importante de estocasticidad, quizás más importante que la deriva genética, es el borrador genético. [16] El borrador genético es el efecto sobre un locus mediante la selección de loci enlazados. Las propiedades matemáticas del borrador genético son diferentes de las de la deriva genética. [17] La ​​dirección del cambio aleatorio en la frecuencia de los alelos está autocorrelacionada entre generaciones. [2]

El principio de Hardy-Weinberg establece que dentro de poblaciones suficientemente grandes, las frecuencias alélicas permanecen constantes de una generación a la siguiente, a menos que el equilibrio sea alterado por migración, mutaciones genéticas o selección. [18]

Sin embargo, en poblaciones finitas, no se obtienen nuevos alelos del muestreo aleatorio de los alelos pasados ​​a la siguiente generación, pero el muestreo puede hacer que desaparezca un alelo existente. Debido a que el muestreo aleatorio puede eliminar, pero no reemplazar, un alelo, y debido a que las disminuciones o aumentos aleatorios en la frecuencia de los alelos influyen en las distribuciones de alelos esperadas para la próxima generación, la deriva genética impulsa a una población hacia la uniformidad genética a lo largo del tiempo. Cuando un alelo alcanza una frecuencia de 1 (100%) se dice que está "fijo" en la población y cuando un alelo alcanza una frecuencia de 0 (0%) se pierde. Las poblaciones más pequeñas logran la fijación más rápidamente, mientras que en el límite de una población infinita, la fijación no se logra. Una vez que un alelo se fija, la deriva genética se detiene y la frecuencia del alelo no puede cambiar a menos que se introduzca un nuevo alelo en la población mediante mutación o flujo de genes. Por lo tanto, aunque la deriva genética es un proceso aleatorio y sin dirección, actúa para eliminar la variación genética a lo largo del tiempo. [19]

Tasa de cambio de frecuencia de los alelos debido a la deriva Editar

Suponiendo que la deriva genética es la única fuerza evolutiva que actúa sobre un alelo, después t generaciones en muchas poblaciones replicadas, comenzando con frecuencias alélicas de pag y q, la varianza en la frecuencia de los alelos en esas poblaciones es

Tiempo de fijación o pérdida Editar

Suponiendo que la deriva genética es la única fuerza evolutiva que actúa sobre un alelo, en un momento dado, la probabilidad de que un alelo finalmente se fije en la población es simplemente su frecuencia en la población en ese momento. [21] Por ejemplo, si la frecuencia pag por alelo A es del 75% y la frecuencia q por alelo B es del 25%, luego, dado tiempo ilimitado, la probabilidad A en última instancia, se fijará en la población es del 75% y la probabilidad de que B será fijo es del 25%.

El número esperado de generaciones para que ocurra la fijación es proporcional al tamaño de la población, de modo que se predice que la fijación ocurrirá mucho más rápidamente en poblaciones más pequeñas. [22] Normalmente, el tamaño efectivo de la población, que es menor que la población total, se utiliza para determinar estas probabilidades. La población efectiva (nortemi) tiene en cuenta factores como el nivel de consanguinidad, la etapa del ciclo de vida en la que la población es más pequeña y el hecho de que algunos genes neutrales están genéticamente ligados a otros que están bajo selección. [13] El tamaño efectivo de la población puede no ser el mismo para todos los genes de la misma población. [23]

Una fórmula prospectiva utilizada para aproximar el tiempo esperado antes de que un alelo neutral se fije a través de la deriva genética, según el modelo de Wright-Fisher, es

dónde T es el número de generaciones, nortemi es el tamaño efectivo de la población, y pag es la frecuencia inicial para el alelo dado. El resultado es el número de generaciones que se espera que pasen antes de que se produzca la fijación de un alelo determinado en una población con un tamaño determinado (nortemi) y frecuencia alélica (pag). [24]

El tiempo esperado para que el alelo neutral se pierda debido a la deriva genética se puede calcular como [10]

Cuando una mutación aparece solo una vez en una población lo suficientemente grande como para que la frecuencia inicial sea insignificante, las fórmulas se pueden simplificar a [25]

para el número medio de generaciones esperadas antes de la fijación de una mutación neutra, y

para el número medio de generaciones esperadas antes de la pérdida de una mutación neutra. [26]

Tiempo de pérdida tanto con deriva como con mutación Editar

Las fórmulas anteriores se aplican a un alelo que ya está presente en una población y que no está sujeto a mutación ni selección natural. Si un alelo se pierde por mutación con mucha más frecuencia de lo que se gana por mutación, tanto la mutación como la deriva pueden influir en el tiempo hasta la pérdida. Si el alelo propenso a la pérdida mutacional comienza como fijo en la población y se pierde por mutación a una tasa m por replicación, entonces el tiempo esperado en generaciones hasta su pérdida en una población haploide viene dado por

donde γ < displaystyle gamma> es la constante de Euler. [27] La ​​primera aproximación representa el tiempo de espera hasta el primer mutante destinado a la pérdida, y la pérdida ocurre con relativa rapidez por deriva genética, lo que lleva tiempo. nortemi ≪ 1/metro. La segunda aproximación representa el tiempo necesario para la pérdida determinista por acumulación de mutaciones. En ambos casos, el tiempo de fijación está dominado por la mutación a través del término 1 /metro, y se ve menos afectado por el tamaño efectivo de la población.

En las poblaciones naturales, la deriva genética y la selección natural no actúan de forma aislada, ambos fenómenos siempre están en juego, junto con la mutación y la migración. La evolución neutral es el producto tanto de la mutación como de la deriva, no solo de la deriva. De manera similar, incluso cuando la selección supera la deriva genética, solo puede actuar sobre la variación que proporciona la mutación.

Si bien la selección natural tiene una dirección, guiando la evolución hacia adaptaciones heredables al entorno actual, la deriva genética no tiene dirección y está guiada solo por las matemáticas del azar. [28] Como resultado, la deriva actúa sobre las frecuencias genotípicas dentro de una población sin tener en cuenta sus efectos fenotípicos. Por el contrario, la selección favorece la propagación de alelos cuyos efectos fenotípicos aumentan la supervivencia y / o reproducción de sus portadores, disminuye las frecuencias de los alelos que causan rasgos desfavorables e ignora los que son neutrales. [29]

La ley de los grandes números predice que cuando el número absoluto de copias del alelo es pequeño (por ejemplo, en poblaciones pequeñas), la magnitud de la deriva en las frecuencias alélicas por generación es mayor. La magnitud de la deriva es lo suficientemente grande como para abrumar la selección en cualquier frecuencia alélica cuando el coeficiente de selección es menor que 1 dividido por el tamaño efectivo de la población. La evolución no adaptativa resultante del producto de la mutación y la deriva genética se considera, por lo tanto, un mecanismo consecuente de cambio evolutivo principalmente dentro de poblaciones pequeñas y aisladas. [30] Las matemáticas de la deriva genética dependen del tamaño efectivo de la población, pero no está claro cómo esto se relaciona con el número real de individuos en una población. [16] El enlace genético con otros genes que están bajo selección puede reducir el tamaño efectivo de la población experimentado por un alelo neutral. Con una tasa de recombinación más alta, el ligamiento disminuye y con él este efecto local sobre el tamaño efectivo de la población. [31] [32] Este efecto es visible en los datos moleculares como una correlación entre la tasa de recombinación local y la diversidad genética, [33] y la correlación negativa entre la densidad y la diversidad de genes en las regiones de ADN no codificantes. [34] La estocasticidad asociada con la vinculación con otros genes que están bajo selección no es lo mismo que el error de muestreo y, a veces, se conoce como borrador genético para distinguirlo de la deriva genética. [dieciséis]

Cuando la frecuencia alélica es muy pequeña, la deriva también puede dominar la selección incluso en poblaciones grandes. Por ejemplo, mientras que las mutaciones desventajosas generalmente se eliminan rápidamente en grandes poblaciones, las nuevas mutaciones ventajosas son casi tan vulnerables a la pérdida por deriva genética como las mutaciones neutrales. Hasta que la frecuencia alélica de la mutación ventajosa no alcance un cierto umbral, la deriva genética no tendrá ningún efecto. [29]

Un cuello de botella poblacional ocurre cuando una población se contrae a un tamaño significativamente menor durante un corto período de tiempo debido a algún evento ambiental aleatorio. En un verdadero cuello de botella poblacional, las probabilidades de supervivencia de cualquier miembro de la población son puramente aleatorias y no mejoran con ninguna ventaja genética inherente en particular. El cuello de botella puede resultar en cambios radicales en las frecuencias alélicas, completamente independientes de la selección. [35]

El impacto de un cuello de botella en la población puede mantenerse, incluso cuando el cuello de botella sea causado por un evento único, como una catástrofe natural. Un ejemplo interesante de un cuello de botella que causa una distribución genética inusual es la proporción relativamente alta de individuos con ceguera total al color de las células bastón (acromatopsia) en el atolón Pingelap en Micronesia. Después de un cuello de botella, aumenta la consanguinidad. Esto aumenta el daño causado por mutaciones deletéreas recesivas, en un proceso conocido como depresión endogámica. Se seleccionan las peores de estas mutaciones, lo que lleva a la pérdida de otros alelos que están genéticamente vinculados a ellas, en un proceso de selección de fondo. [2] Para mutaciones dañinas recesivas, esta selección puede mejorarse como consecuencia del cuello de botella, debido a la depuración genética. Esto conduce a una mayor pérdida de diversidad genética. Además, una reducción sostenida del tamaño de la población aumenta la probabilidad de que se produzcan más fluctuaciones alélicas derivadas de la deriva en las generaciones venideras.

La variación genética de una población puede reducirse en gran medida por un cuello de botella, e incluso las adaptaciones beneficiosas pueden eliminarse permanentemente. [36] La pérdida de variación deja a la población sobreviviente vulnerable a nuevas presiones de selección, como enfermedades, cambios climáticos o cambios en la fuente de alimento disponible, porque adaptarse en respuesta a los cambios ambientales requiere suficiente variación genética en la población para que la selección natural tome lugar. [37] [38]

Ha habido muchos casos conocidos de cuellos de botella demográficos en el pasado reciente. Antes de la llegada de los europeos, las praderas de América del Norte eran el hábitat de millones de pollos de las praderas más grandes. Solo en Illinois, su número se desplomó de aproximadamente 100 millones de aves en 1900 a aproximadamente 50 aves en la década de 1990. La disminución de la población se debió a la caza y la destrucción del hábitat, pero una consecuencia ha sido la pérdida de la mayor parte de la diversidad genética de la especie. El análisis de ADN que compara las aves de mediados de siglo con las aves de la década de 1990 documenta una fuerte disminución en la variación genética solo en las últimas décadas. Actualmente, el pollo de las praderas está experimentando un escaso éxito reproductivo. [39]

Sin embargo, la pérdida genética causada por el cuello de botella y la deriva genética puede aumentar la aptitud, como en Ehrlichia. [40]

La caza excesiva también provocó un grave cuello de botella en la población del elefante marino del norte en el siglo XIX. La disminución resultante en la variación genética se puede deducir comparándola con la del elefante marino del sur, que no fue cazado de manera tan agresiva. [41]

Efecto fundador Editar

El efecto fundador es un caso especial de cuello de botella poblacional, que ocurre cuando un pequeño grupo de una población se separa de la población original y forma una nueva. Se espera que la muestra aleatoria de alelos en la nueva colonia recién formada represente erróneamente la población original en al menos algunos aspectos. [42] Incluso es posible que el número de alelos para algunos genes en la población original sea mayor que el número de copias de genes en los fundadores, haciendo imposible la representación completa. Cuando una colonia recién formada es pequeña, sus fundadores pueden afectar fuertemente la composición genética de la población en el futuro.

Un ejemplo bien documentado se encuentra en la migración de Amish a Pensilvania en 1744. Dos miembros de la nueva colonia compartían el alelo recesivo del síndrome de Ellis-Van Creveld. Los miembros de la colonia y sus descendientes tienden a ser aislados religiosos y permanecen relativamente aislados. Como resultado de muchas generaciones de endogamia, el síndrome de Ellis-Van Creveld es ahora mucho más frecuente entre los Amish que entre la población general. [29] [43]

La diferencia en las frecuencias de genes entre la población original y la colonia también puede provocar que los dos grupos diverjan significativamente en el transcurso de muchas generaciones. A medida que aumenta la diferencia, o la distancia genética, las dos poblaciones separadas pueden volverse distintas, tanto genética como fenéticamente, aunque no solo la deriva genética, sino también la selección natural, el flujo de genes y la mutación contribuyen a esta divergencia. Este potencial de cambios relativamente rápidos en la frecuencia genética de la colonia llevó a la mayoría de los científicos a considerar el efecto fundador (y por extensión, la deriva genética) como una fuerza impulsora significativa en la evolución de nuevas especies. Sewall Wright fue el primero en atribuir este significado a la deriva aleatoria y a las poblaciones pequeñas recién aisladas con su teoría del equilibrio cambiante de la especiación. [44] Siguiendo a Wright, Ernst Mayr creó muchos modelos persuasivos para mostrar que la disminución en la variación genética y el tamaño de la población pequeño después del efecto fundador eran de importancia crítica para el desarrollo de nuevas especies. [45] Sin embargo, hoy en día hay mucho menos apoyo para este punto de vista, ya que la hipótesis ha sido probada repetidamente a través de investigaciones experimentales y los resultados han sido, en el mejor de los casos, equívocos. [46]

El papel del azar aleatorio en la evolución fue delineado por primera vez por Arend L. Hagedoorn y A. C. Hagedoorn-Vorstheuvel La Brand en 1921. [47] Destacaron que la supervivencia aleatoria juega un papel clave en la pérdida de variación de las poblaciones. Fisher (1922) respondió a esto con el primer tratamiento matemático, aunque marginalmente incorrecto, del "efecto Hagedoorn". [48] ​​En particular, esperaba que muchas poblaciones naturales fueran demasiado grandes (una N

10,000) para que los efectos de la deriva sean sustanciales y la deriva del pensamiento tendría un efecto insignificante en el proceso evolutivo. El tratamiento matemático corregido y el término "deriva genética" fue acuñado más tarde por un fundador de la genética de poblaciones, Sewall Wright. Su primer uso del término "deriva" fue en 1929, [49] aunque en ese momento lo usaba en el sentido de un proceso de cambio dirigido o selección natural. La deriva aleatoria por medio del error de muestreo llegó a conocerse como el "efecto Sewall-Wright", aunque nunca se sintió del todo cómodo al ver que se le daba su nombre. Wright se refirió a todos los cambios en la frecuencia de los alelos como "deriva constante" (por ejemplo, selección) o "deriva aleatoria" (por ejemplo, error de muestreo). [50] "Deriva" llegó a ser adoptado como un término técnico en el sentido estocástico exclusivamente. [51] En la actualidad, se suele definir de manera aún más estricta, en términos de error de muestreo, [52] aunque esta definición restringida no es universal. [53] [54] Wright escribió que la "restricción de la" deriva aleatoria "o incluso la" deriva "a un solo componente, los efectos de los accidentes del muestreo, tiende a generar confusión". [50] Sewall Wright consideró el proceso de deriva genética aleatoria por medio de un error de muestreo equivalente al de la endogamia, pero trabajos posteriores han demostrado que son distintos. [55]

En los primeros días de la síntesis evolutiva moderna, los científicos estaban comenzando a combinar la nueva ciencia de la genética de poblaciones con la teoría de la selección natural de Charles Darwin. Dentro de este marco, Wright se centró en los efectos de la endogamia en poblaciones pequeñas relativamente aisladas. Introdujo el concepto de un paisaje adaptativo en el que fenómenos como el cruzamiento y la deriva genética en poblaciones pequeñas podrían alejarlas de los picos adaptativos, lo que a su vez permitiría que la selección natural los empujara hacia nuevos picos adaptativos. [56] Wright pensó que las poblaciones más pequeñas eran más adecuadas para la selección natural porque "la endogamia era lo suficientemente intensa como para crear nuevos sistemas de interacción a través de la deriva aleatoria, pero no lo suficientemente intensa como para causar una fijación aleatoria no adaptativa de genes". [57]

Las opiniones de Wright sobre el papel de la deriva genética en el esquema evolutivo fueron controvertidas casi desde el principio. Uno de los críticos más vociferantes e influyentes fue su colega Ronald Fisher. Fisher admitió que la deriva genética jugó algún papel en la evolución, pero insignificante. Fisher ha sido acusado de malinterpretar los puntos de vista de Wright porque en sus críticas Fisher parecía argumentar que Wright había rechazado la selección casi por completo. Para Fisher, ver el proceso de evolución como una progresión larga, constante y adaptativa era la única forma de explicar la complejidad cada vez mayor a partir de formas más simples. Pero los debates han continuado entre los "gradualistas" y aquellos que se inclinan más hacia el modelo de evolución de Wright, donde la selección y la deriva juntas juegan un papel importante. [58]

En 1968, Motoo Kimura reavivó el debate con su teoría neutral de la evolución molecular, que afirma que la mayoría de los cambios genéticos son causados ​​por la deriva genética que actúa sobre mutaciones neutrales. [6] [7]

El papel de la deriva genética por medio del error de muestreo en la evolución ha sido criticado por John H. Gillespie [59] y William B. Provine, quienes sostienen que la selección en sitios enlazados es una fuerza estocástica más importante.


La teoría neutral establece la "conservación previa"

La teoría neutral sirve como hipótesis nula para la teoría de la evolución molecular y, en particular, para el proceso de coalescencia (Wakeley 2003 Duret 2008), sin embargo, "el valor de la teoría neutral en la conservación no ha sido reconocido" (Rosindell et al. 2011, p. 346). ). Aunque Rosindell et al. (2011) están haciendo referencia a la teoría ecológica de Hubbell en este caso, el punto también se aplica a la teoría neutral de la evolución molecular. Al establecer la conexión entre la teoría de Kimura y la teoría ecológica neutral de Hubbell, Rosindell et al. (2011) prestan especial atención a la intercambiabilidad como tema conceptual común. Ya se trate de loci genómicos o de individuos dentro de una comunidad, la neutralidad implica que la sustitución de un alelo o un individuo por otro no afecta la aptitud evolutiva de ninguno de los dos. Por lo tanto, cuando observamos desviaciones de la intercambiabilidad, somos alertados de procesos activos como el cambio climático mediado por humanos, la deforestación, la introducción de contaminantes químicos, etc. (la lista es deprimentemente larga), que han trastocado las expectativas neutrales de la población. conectividad y flujo de genes.

Ha llegado el momento de que la genética de la conservación adopte un marco explícito impulsado por hipótesis que se basa en la teoría neutral de la evolución molecular de Kimura. Shafer y col. (2015) han descrito la necesidad de establecer “prioridades de conservación” (p. 84) para guiar el diseño de preguntas de investigación que sean accionables y alcanzables para mejorar la viabilidad de poblaciones y especies. Nuestras expectativas de variación a nivel molecular en función de nortemi y la migración se puede utilizar en la planificación de diseños experimentales de investigación genética de conservación que utilizan pruebas de hipótesis basadas en modelos para detectar posibles corredores de migración (Aguillon et al.2017), inferir disminuciones de la población que pueden explicar la variación genética reducida actual (Figueiró et al. al.2017), o evaluar la eficacia de los programas de restauración (Li et al.2014). Estas hipótesis procesables pueden avanzarse a través de una síntesis de genómica de conservación inventiva, funcional y especialmente impulsada por procesos, una síntesis que aprovecha el poder de los muchos conocimientos evolutivos moleculares que Kimura otorgó al campo hace 50 años.


Fijación de un alelo deletéreo en uno de dos loci "duplicados" por presión de mutación y deriva aleatoria

Consideramos una población diploide y asumimos dos loci de genes con dos alelos cada uno, A y a en un locus y B yb en el segundo locus. La mutación de los alelos A y B de tipo salvaje a los alelos deletéreos ayb ocurre con tasas de mutación va y vb, respectivamente. Suponemos que los alelos son completamente recesivos y que solo el genotipo doble recesivo aabb muestra un efecto deletéreo con aptitud relativa 1-épsilon. Entonces, se puede demostrar que si va mayor que vb, el mutante a se fija en la población por presión de mutación y finalmente se logra un equilibrio de selección de mutación con respecto al locus B / b solo. El objetivo principal de este artículo es investigar la situación en la que va = vb exactamente. En este caso, se alcanza un equilibrio neutro y cualquiera de los locus puede derivar hacia la fijación del alelo mutante. Los modelos de difusión se desarrollan para tratar el proceso estocástico involucrado por el cual el mutante deletéreo eventualmente se fija en uno de los dos loci duplicados por deriva de muestreo aleatorio en poblaciones finitas. En particular, se deriva la ecuación para el tiempo promedio hasta la fijación del mutante aob, y esto se resuelve numéricamente para algunas combinaciones de parámetros 4Nev y 4Ne epsilon, donde v es la tasa de mutación (va = vb = v) y Ne es el tamaño efectivo de la población. Se han realizado experimentos de Monte Carlo (utilizando un dispositivo denominado "variable de pseudo muestreo") para complementar el análisis numérico.


1. Introducción

La relación entre genotipo y fenotipo, las formas en que este mapa condiciona la dinámica adaptativa de las poblaciones, o las huellas que las historias de vida dejan en los genomas de los organismos son cuestiones esenciales que deben resolverse antes de que se pueda lograr una teoría evolutiva completa.Los genotipos, que codifican gran parte de la información necesaria para construir organismos, se ven afectados ocasionalmente por mutaciones que modifican el fenotipo, su expresión visible y el objetivo de la selección natural. Muchas mutaciones son neutrales en cambio [1], variando las regiones del espacio de genotipos a las que puede acceder la población [2] y condicionando su capacidad de evolución [3] pero dejando el fenotipo inalterado. La relación entre genotipo y fenotipo no es de uno a uno, sino de muchos a muchos. En particular, los genotipos que codifican un fenotipo específico pueden formar redes vastas y conectadas que a menudo abarcan todo el espacio de posibles genotipos. Maynard Smith [4] postuló la existencia de estas redes en el caso de las proteínas como un requisito para que se produzca la evolución por selección natural. Investigaciones posteriores han demostrado que estas redes existen para proteínas funcionales [5], para otras macromoléculas como el ARN [6], y aparecen genéricamente en modelos simples del genotipo y redes de genes reguladores que imitan el mapa del fenotipo [7], redes de reacciones metabólicas [ 8] o el autoensamblaje de la estructura cuaternaria de proteínas [9].

Sin embargo, las exploraciones sistemáticas de la estructura topológica de las redes neutrales (NN) se han llevado a cabo solo recientemente, a pesar de que algunas de las implicaciones de la estructura NN en la evolución de la secuencia se identificaron hace mucho tiempo. Por ejemplo, la teoría neutral de Kimura [1] postuló que el número de sustituciones neutrales en un intervalo de tiempo dado estaba distribuido por Poisson. Ese supuesto tenía una hipótesis subyacente que no se expresó explícitamente en ese momento, a saber, que el número de mutaciones neutrales disponibles para cualquier genotipo era constante, independiente del genotipo exacto, del tiempo o del fenotipo expresado. En otras palabras, se asumió que los NN eran homogéneos en grado. Una consecuencia fue que la varianza del número de mutaciones acumuladas debería ser igual a la media y al índice de dispersión (R, la relación entre la varianza y la media) debe ser igual a 1. Sin embargo, muy pronto se observó que R fue significativamente mayor que 1 en casi todos los casos analizados [10 & # x0201312]. La aparición de breves ráfagas de evolución rápida se atribuyó a episodios de selección darwiniana positiva [12] que pueden reflejar fluctuaciones en el tamaño de la población en entornos cuasi-neutrales, donde las interacciones epistáticas serían relevantes [13].

El hecho es que los NN son muy heterogéneos. Algunos genotipos son frágiles y producen fácilmente un fenotipo diferente bajo mutación. Tienen uno o pocos vecinos dentro de la NN. Otros genotipos, en cambio, son robustos y pueden soportar una gran cantidad de mutaciones mientras mantienen su función biológica o química. La existencia de variaciones en el grado de neutralidad de los genotipos (en su robustez) pronto se presentó como una posible explicación de la sobredispersión del reloj molecular [13]. En la actualidad, se han medido las distribuciones de robustez de los genotipos en varios NN diferentes, resultando ser notablemente amplias [14 & # x0201316]. Los efectos de los espacios neutrales fluctuantes en la sobredispersión del reloj molecular se han investigado en modelos realistas de evolución de proteínas [17] y cuasiespecies [18], y también desde un punto de vista teórico [19].

En esta contribución, exploramos tres características de las NN cuyas consecuencias en la tasa de fijación de mutaciones no se han investigado sistemáticamente. Son (i) las correlaciones en neutralidad entre genotipos vecinos, (ii) el grado de redundancia de fenotipos (el tamaño de NN), y (iii) la adecuación del fenotipo actual en relación con alternativas accesibles. Primero, el grado de neutralidad no se distribuye aleatoriamente en el NN. Los argumentos termodinámicos [20, 21] y los análisis de NN completos [22] indican que los genotipos tienden a agruparse en función de su robustez, lo que implica que los NN pertenecen a la clase de las denominadas redes selectivas. Se sabe que las poblaciones que evolucionan en NN tienden a ocupar regiones conectadas al máximo para minimizar el número de mutaciones que cambian su fenotipo [2]. En redes selectivas, la deriva neutra implica una canalización hacia el equilibrio de mutación & # x02013selección, aumentando progresivamente la tasa de fijación de mutaciones neutrales a través de un proceso dinámico que denominamos atrapamiento fenotípico. En segundo lugar, existe abundante evidencia proveniente de mapas computacionales de genotipo y fenotipo [9,23 & # x0201324] y de la reconstrucción empírica de NN [25] de que la robustez promedio de un fenotipo dado crece con el tamaño de su NN asociado: aquí, cuantificamos el efecto de una diferencia sistemática en el grado medio sobre la probabilidad de fijación de mutaciones neutrales. En tercer lugar, la diferencia en la aptitud entre los genotipos en el NN actual y sus vecinos mutacionales afecta la probabilidad de que una mutación (ya sea neutral, beneficiosa o perjudicial) se fije en la población, y con ella, como mostramos explícitamente, la tasa de reloj molecular durante intervalos de deriva estrictamente neutra.

Con los primeros objetivos en mente, desarrollamos un marco formal fuera de equilibrio para describir la dinámica de poblaciones homogéneas e infinitas en NN genéricos. Demostramos que la población guarda memoria de su historia pasada porque, a medida que pasa el tiempo, la probabilidad de que visite genotipos de robustez cada vez mayor aumenta de una manera precisa que calculamos. Esto es consecuencia de la assortatividad y una manifestación dinámica de la & # x02018 paradoja de la amistad & # x02019 [26] descrita en las redes sociales (tus amigos tienen más amigos que tú). Como resultado, la probabilidad de que la población abandone la red depende explícitamente del tiempo transcurrido. Además, la disminución de esta probabilidad con el tiempo implica una aceleración sistemática de la tasa de acumulación de mutaciones neutrales. El grado de atrapamiento es mayor cuanto mayor es el NN y mayor es la diferencia entre la idoneidad del fenotipo actual y la de las alternativas accesibles. Estos resultados son bastante generales y tienen implicaciones en la derivación de modelos efectivos de cambio fenotípico y en la calibración de relojes moleculares.


Métodos

Simulaciones

Realicé 200 simulaciones repetidas en tiempo de avance de una metapoblación que se adapta a un entorno espacial heterogéneo (Figura 1) con SLiM v. 3.2 (Haller y Messer 2017) para crear datos SNP para cada individuo. Las simulaciones dieron como resultado una población que tenía una estructura de aislamiento por distancia a lo largo de un gradiente ambiental (p.ej., aislamiento por medio ambiente, Wang y Bradburd 2014). Para simplificar la interpretación de los resultados, solo se simuló un tipo de heterogeneidad genómica en cada LG, de modo que cada LG evolucionó de forma aproximadamente independiente. Cada uno de los 9 LG tenía 50.000 bases y 50 cm de longitud. La tasa de recombinación básica nortemir = 0,01 (a menos que se manipule como se describe a continuación) dio una resolución de 0,001 cM entre bases próximas. La tasa de recombinación se escaló para imitar el caso en el que los SNP se recolectaron a través de un mapa genético más grande que el que se simuló (similar a un chip SNP), pero aún lo suficientemente bajo como para permitir que las firmas de selección surjan en loci neutrales vinculados a loci seleccionados (en las simulaciones 50.000 bases / (r = 1e-05) * 100 = 50 cM en humanos 50.000 pb corresponderían a 0,05 cM). Por tanto, era probable que los SNP en los extremos opuestos de los grupos de enlace tuvieran una tasa de recombinación entre ellos de 0,5 (no enlazados), pero de lo contrario habría algún grado de enlace entre los SNP dentro de los grupos de enlace. Para todos los LG, la tasa de mutación a escala poblacional nortemiμ fue igual a 0,001. Para la eficiencia computacional, se simularon 1000 individuos con la escala de la tasa de mutación y la tasa de recombinación como se describió anteriormente (Fisher 1930 Wright 1931, 1938 Crow y Kimura 1970 Bürger 2000). En la primera generación, los individuos se colocaron aleatoriamente en un mapa espacial entre las coordenadas 0 y 1. Los individuos se dispersaron a una distancia dada por una distribución normal bivariada con media y varianza cero (Tabla 2).

Ejemplo de simulación de paisaje. Cada caja es un individuo, coloreado por su valor fenotípico. El fondo es el entorno selectivo. Este resultado se generó después de 1900 generaciones de selección por parte del medio, lo que resultó en una correlación de 0,52 entre el fenotipo y el medio.


Ver el vídeo: Deriva génica (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Kevron

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  2. Sherborne

    Has dado en el lugar. Una excelente idea, estoy de acuerdo contigo.

  3. Mogor

    Pido disculpas, pero, en mi opinión, está equivocado. Puedo probarlo. Escríbeme por PM, hablamos.

  4. Arashigor

    Lo leí, me gustó mucho, gracias.



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