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¿Por qué diferencia en el grado de plegado en una celda?

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Para que una celda mantenga un volumen constante, la entrada debe ser igual a la salida de sustancias.

Mi pregunta es, si la membrana basolateral, con menos pliegues, puede alcanzar la misma velocidad de transporte que la superficie apical con microvellosidades, entonces ¿por qué las células producen más pliegues (microvellosidades)?

¿Por qué hay una diferencia en el grado de plegado de cada lado?


¿Qué son las proteínas y por qué se pliegan?

La empresa de Google DeepMind dice que su sistema de inteligencia artificial AlphaFold puede predecir la estructura de las proteínas. La estructura de una proteína determina qué tan bien funciona. He aquí por qué eso es importante para su salud.

Proteína de anticuerpos inmunoglobulina G

Las proteínas de nuestro cuerpo se confunden fácilmente con las proteínas de los alimentos. Hay similitudes y vínculos entre los dos; por ejemplo, ambos consisten en aminoácidos.

Pero, cuando los científicos hablan de proteínas en biología, están hablando de moléculas diminutas pero complejas que realizan una amplia gama de funciones a nivel celular, manteniéndonos sanos y funcionando como un todo.

Los científicos a menudo hablarán sobre el "plegado" de las proteínas y dirán que cuando se pliegan correctamente, estamos bien. La forma en que se pliegan determina su forma, o estructura 3D, y eso determina su función.

Pero, cuando las proteínas no se pliegan correctamente, no funcionan correctamente, dejándonos susceptibles a condiciones potencialmente mortales.

No entendemos completamente por qué: por qué las proteínas se pliegan y cómo, y por qué no siempre funciona.

Cuando las proteínas no funcionan: los 'cuerpos de Lewy' o los depósitos de proteínas en las neuronas pueden provocar la enfermedad de Parkinson

Todo esto ha estado molestando a los biólogos durante 50 o 60 años, con tres preguntas resumidas como el "problema del plegamiento de proteínas".


Comparando el plegamiento de proteínas in vitro y en vivo: la capacidad de plegado resuelve el desafío del fitness

Esta revisión analiza en qué se diferencia el plegado en el tubo de ensayo del plegado. en vivo.

Una nueva investigación arroja luz sobre el complejo en vivo paisaje plegable.

Muchas presiones selectivas, además de la capacidad de plegado, dan forma al espacio de secuencias de proteínas.

En esta revisión, comparamos y contrastamos el conocimiento actual sobre in vitro y en vivo plegamiento de proteínas. Principales avances en la comprensión de los principios fundamentales que subyacen al plegamiento de proteínas en procesos optimizados. in vitro Las condiciones han producido principios fisicoquímicos detallados de paisajes de plegamiento para proteínas pequeñas de dominio único. Además, ha aumentado la investigación que se centra en las características clave del plegamiento de proteínas en la célula que la diferencian de in vitro plegado, como plegado co-traduccional, plegado facilitado por acompañantes y plegado en condiciones de hacinamiento con muchas interacciones débiles. Sin embargo, estas dos áreas de investigación no se han puenteado de manera efectiva en las investigaciones realizadas hasta la fecha. Esta revisión apunta a las brechas entre los dos que están maduros para futuras investigaciones. Además, enfatizamos las presiones de selección biológica que impactan en el plegamiento de proteínas. en vivo y cómo la aptitud impulsa la evolución de las secuencias de proteínas de formas que pueden poner en tensión la capacidad de plegado con otros requisitos de una proteína determinada. Sugerimos que ver el proceso fisicoquímico del plegamiento de proteínas a través de la lente de la evolución revelará nuevos conocimientos y planteará nuevos desafíos sobre los paisajes de plegamiento dentro de la célula.


¿Por qué diferencia en el grado de plegado en una celda? - biología

A los estudiantes principiantes de biología se les presentan las macromoléculas de la célula (proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y carbohidratos) como actores clave en la función celular. Lo inquietantemente engañoso de esta imagen es que no hace referencia a las muchas especies de iones sin las cuales las células no podrían funcionar en absoluto. Los iones tienen una gran variedad de funciones en las células. Varios de nuestros favoritos incluyen el papel de los iones en la comunicación eléctrica (Na +, K +, Ca 2+), como cofactores al dictar la función de las proteínas con clases enteras de metaloproteínas (que constituyen, según algunas estimaciones, al menos ¼ de todas las proteínas) en procesos que varían de la fotosíntesis a la respiración humana (Mn 2+, Mg 2+, Fe 2+), como estímulo para la señalización y la acción muscular (Ca 2+), y como base para establecer potenciales transmembrana que luego se utilizan para impulsar procesos clave como la síntesis de ATP (H +, Na +).

Figura 1: Composición iónica en organismos mamíferos. Se caracterizan tres regiones distintas: el interior celular (“líquido intracelular”), el medio entre las células (“líquido intercelular”) y el plasma sanguíneo que se encuentra fuera del tejido, más allá de la pared capilar. El eje y está en unidades de concentración iónica llamadas Eq para "equivalentes", que son iguales a la concentración de iones multiplicada por su carga absoluta. Estas unidades facilitan ver que la cantidad total de carga positiva y negativa es igual en cada compartimento, de acuerdo con el principio de electro-neutralidad. Aunque no es evidente en la figura, las concentraciones totales de soluto libre (suma de las concentraciones de los componentes positivos y negativos sin tener en cuenta su carga) son las mismas en el líquido intracelular e intercelular. Esto refleja que los dos compartimentos están en equilibrio osmótico. (Adaptado de O. Andersen, “Cellular electrolyte metabolism” en Encyclopedia of Metaloproteins, Springer, págs. 580-587, 2013, BNID 110754.

En los paneles izquierdo y medio de la Figura 1 se muestra un censo de las cargas iónicas en una célula de tejido de mamífero, así como en el medio acuoso intercelular circundante en el tejido. La figura también muestra la composición de otro fluido corporal, el plasma sanguíneo, que se separa de los tejidos a través de las paredes capilares. La figura deja en claro que en cada región la suma de las cargas de iones negativos es igual a la suma de las cargas positivas con una precisión muy alta. Esto se conoce como la ley de la electroneutralidad. Las desviaciones relativamente pequeñas que podríamos esperar se cuantifican en la viñeta sobre "¿Cuál es la diferencia de potencial eléctrico a través de las membranas biológicas?". La figura 1 también muestra que la composición iónica de la sangre es muy similar a la del líquido intersticial. Sin embargo, la composición del interior de la celda es marcadamente diferente del medio exterior a la celda. Por ejemplo, el ión positivo dominante dentro de la célula es el potasio con una concentración que es más de 10 veces mayor que la del sodio. Fuera de la célula, la situación se invierte con el sodio como ión positivo dominante. Estas y las otras diferencias se controlan cuidadosamente tanto por los canales como por las bombas, y discutimos algunas de su importancia funcional a continuación.

Tabla 1: Concentraciones iónicas en agua de mar, una célula bacteriana y de levadura, dentro de una célula de mamífero y en la sangre. Las concentraciones están todas en unidades de mM. Los valores se redondean a un dígito significativo. A menos que se indique lo contrario, la concentración es total, incluidos los iones libres y unidos. Tenga en cuenta que las concentraciones pueden cambiar en más de un orden de magnitud según el tipo de célula y las condiciones fisiológicas y ambientales, como la osmolaridad media o el pH externo. Las concentraciones de Na + son especialmente difíciles de medir debido a que los iones se atrapan y se adhieren a las células. La mayoría de los iones Mg2 + están unidos al ATP y a otros componentes celulares. Más BNID utilizados para construir la mesa: 104083, 107487, 110745, 110754.

Los canales de iones sirven como barreras pasivas que pueden abrirse o cerrarse en respuesta a señales ambientales como el voltaje a través de la membrana, la concentración de ligandos o la tensión de la membrana. Las bombas, por el contrario, utilizan energía en forma de protones o ATP para bombear especies cargadas contra su gradiente de concentración. Las diferencias de concentración mediadas por estas máquinas de membrana a menudo pueden ser de varios órdenes de magnitud y, en el caso extremo de los iones de calcio, corresponden a una concentración de iones 10.000 veces mayor fuera de la célula que dentro, como se muestra en la Tabla 1. Los jugadores dominantes en términos de abundancia dentro de la célula son potasio (K +), cloruro (Cl & # 8211) y magnesio (Mg 2+) (aunque este último se une principalmente a ATP, ribosomas y otras macromoléculas y metabolitos de manera que su concentración libre es de órdenes de magnitud menor). La Tabla 1 muestra algunas concentraciones iónicas típicas en bacterias, levaduras y células de mamíferos. Algunas concentraciones de iones están estrictamente reguladas, particularmente los iones metálicos tóxicos que también son esenciales para ciertos procesos, pero también la regulación del K + por osmolaridad, que es esencial para el crecimiento. Otros iones están menos regulados, siendo el Na + uno de esos ejemplos. Una de las observaciones provocativas que surge de esta tabla es que los iones positivos son mucho más abundantes que los iones negativos. ¿Cuál es el origen de tal desequilibrio eléctrico en los iones simples? Muchos de los metabolitos y macromoléculas de la célula están cargados negativamente. Esta carga negativa es conferida por el fosfato en los pequeños metabolitos y el ADN y por los grupos carboxílicos en los aminoácidos ácidos, como el metabolito libre más abundante, el glutamato. Se puede encontrar mucho más sobre estos jugadores celulares en la viñeta sobre "¿Cuáles son las concentraciones de metabolitos libres en las células?".

El potasio suele estar cerca del equilibrio en las células animales y vegetales. Dado que su concentración dentro de la célula es aproximadamente de 10 a 30 veces mayor que fuera de la célula, ¿cómo puede estar en equilibrio? Supongamos que comenzamos con esta diferencia de concentración a través de la membrana y sin diferencia de potencial eléctrico (hay contraiones en cada lado de la membrana para equilibrar las cargas iniciales y no pueden moverse). A medida que los iones de potasio se difunden por su gradiente de concentración, desde el interior hacia el exterior, crean rápidamente una diferencia de potencial eléctrico debido a su carga neta positiva (el movimiento de carga neta es minúsculo en comparación con las concentraciones de iones en los dos lados de la membrana como discutido en la viñeta sobre "¿Cuál es la diferencia de potencial eléctrico a través de las membranas?"). La diferencia de potencial aumentará hasta que su efecto equilibre exactamente el flujo difusivo y es entonces cuando se alcanzará el equilibrio. Este tipo de equilibrio se conoce como equilibrio electroquímico. De hecho, de la distribución de equilibrio podemos inferir que la celda tiene un potencial eléctrico negativo en su interior y en cuánto. La dirección de la diferencia de voltaje a través de la membrana celular es de hecho desde el exterior positivo al interior negativo, como se puede esperar ingenuamente del bombeo de protones fuera de la célula, y como se discute en términos cuantitativos en la viñeta sobre "¿Cuál es la diferencia de potencial eléctrico a través de membranas? ”.

Las concentraciones descritas anteriormente no son de ninguna manera estáticas. Varían según el organismo y las condiciones ambientales y fisiológicas. Para desarrollar la importancia de estos números, examinamos un estudio de caso de la neurociencia. Por ejemplo, ¿qué tan diferente es la densidad de carga en una neurona antes y durante el paso de un potencial de acción? Como se señaló anteriormente, la apertura de los canales iónicos equivale a un cambio transitorio en la permeabilidad de la membrana a las especies cargadas. En presencia de esta permeabilidad alterada transitoriamente, los iones corren a través de la membrana como se describe en detalle en la viñeta sobre "¿Cuántos iones pasan a través de un canal de iones por segundo?". Pero, ¿en qué medida afecta realmente esta ráfaga de carga a las concentraciones generales? Las células musculares en las que dicha despolarización conduce a la contracción muscular a menudo tienen un diámetro de aproximadamente 50 μm, y una estimación simple (BNID 111449) revela que el cambio en la carga interna dentro de la célula como resultado de la despolarización de la membrana es solo aproximadamente una milésima de un porcentaje (10 -5) de la carga dentro de la celda. Esto ejemplifica cómo los cambios relativos menores aún pueden tener importantes implicaciones funcionales.


  • A medida que una célula crece, su volumen aumenta mucho más rápidamente que su superficie. Dado que la superficie de la célula es lo que permite la entrada de oxígeno, las células grandes no pueden obtener tanto oxígeno como necesitarían para mantenerse.
  • A medida que los animales aumentan de tamaño, requieren órganos especializados que efectivamente aumenten la superficie disponible para los procesos de intercambio.

Con un diámetro de 0,1 a 5,0 µm, las células procariotas son significativamente más pequeñas que las células eucariotas, que tienen diámetros que varían de 10 a 100 µm. El pequeño tamaño de los procariotas permite que los iones y moléculas orgánicas que entran en ellos se difundan rápidamente a otras partes de la célula. De manera similar, los desechos producidos dentro de una célula procariota pueden difundirse rápidamente. Este no es el caso de las células eucariotas, que han desarrollado diferentes adaptaciones estructurales para mejorar el transporte intracelular.

Figura ( PageIndex <1> ): Tamaño relativo de los átomos a los humanos: Esta figura muestra tamaños relativos en una escala logarítmica (recuerde que cada unidad de aumento en una escala logarítmica representa un aumento de 10 veces en la cantidad que se mide).

En general, es necesario un tamaño pequeño para todas las células, ya sean procariotas o eucariotas. Considere el área y el volumen de una celda típica. No todas las células tienen forma esférica, pero la mayoría tiende a aproximarse a una esfera. La fórmula para el área de la superficie de una esfera es 4 & pir 2, mientras que la fórmula para su volumen es 4 & pir 3/3. A medida que aumenta el radio de una celda, su área de superficie aumenta como el cuadrado de su radio, pero su volumen aumenta como el cubo de su radio (mucho más rápidamente).

Por lo tanto, a medida que una celda aumenta de tamaño, su relación superficie-volumen disminuye. Este mismo principio se aplicaría si la celda tuviera la forma de un cubo (abajo). Si la célula crece demasiado, la membrana plasmática no tendrá suficiente área de superficie para soportar la velocidad de difusión requerida para el aumento de volumen. En otras palabras, a medida que una célula crece, se vuelve menos eficiente. Una forma de volverse más eficiente es dividir otra forma es desarrollar orgánulos que realizan tareas específicas. Estas adaptaciones conducen al desarrollo de células más sofisticadas llamadas células eucariotas.

Figura ( PageIndex <1> ): Relaciones de superficie a volumen: Observe que a medida que una celda aumenta de tamaño, su relación de área de superficie a volumen disminuye. Cuando no hay suficiente área de superficie para soportar una celda y rsquos aumenta el volumen, una celda se dividirá o morirá. La celda de la izquierda tiene un volumen de 1 mm3 y un área de superficie de 6 mm2, con una relación de área de superficie a volumen de 6 a 1, mientras que la celda de la derecha tiene un volumen de 8 mm3 y una superficie de 24 mm2, con una relación superficie-volumen de 3 a 1.

Los organismos unicelulares más pequeños tienen una alta proporción de superficie a volumen, lo que les permite depender del oxígeno y el material que se difunde en la célula (y los desechos que se difunden) para sobrevivir. Cuanto mayor sea la relación entre el área de la superficie y el volumen, más efectivo puede ser este proceso. Los animales más grandes requieren órganos especializados (pulmones, riñones, intestinos, etc.) que efectivamente aumentan la superficie disponible para los procesos de intercambio y un sistema circulatorio para mover material y energía térmica entre la superficie y el núcleo del organismo.

El aumento de volumen puede provocar problemas biológicos. King Kong, el gorila gigante ficticio, tendría una superficie pulmonar insuficiente para satisfacer sus necesidades de oxígeno y no podría sobrevivir. Para los organismos pequeños con su alta relación de superficie a volumen, la fricción y la dinámica de fluidos (viento, flujo de agua) son relativamente mucho más importantes y la gravedad mucho menos importante que para los animales grandes.

Sin embargo, el aumento de la superficie también puede causar problemas. Un mayor contacto con el medio ambiente a través de la superficie de una célula o un órgano (en relación con su volumen) aumenta la pérdida de agua y sustancias disueltas. Las altas relaciones de superficie a volumen también presentan problemas de control de temperatura en entornos desfavorables.


Glucosilación de proteínas

La glicosilación es una función crítica de la vía biosintético-secretora en el retículo endoplásmico (RE) y el aparato de Golgi. Aproximadamente la mitad de todas las proteínas expresadas típicamente en una célula sufren esta modificación, que implica la adición covalente de restos de azúcar a aminoácidos específicos. La mayoría de las proteínas solubles y unidas a la membrana expresadas en el retículo endoplásmico están glicosiladas hasta cierto punto, incluidas proteínas secretadas, receptores de superficie y ligandos y proteínas residentes en orgánulos. Además, algunas proteínas que se transportan desde el Golgi al citoplasma también están glicosiladas. Los lípidos y proteoglicanos también pueden glicosilarse, aumentando significativamente el número de sustratos para este tipo de modificación.

Alcance

La glicosilación de proteínas tiene múltiples funciones en la célula. En el RE, la glicosilación se usa para monitorear el estado del plegamiento de proteínas, actuando como un mecanismo de control de calidad para asegurar que solo las proteínas debidamente plegadas sean transportadas al Golgi. Los restos de azúcar en proteínas solubles pueden unirse a receptores específicos en el trans Red de Golgi para facilitar su entrega al destino correcto. Estos azúcares también pueden actuar como ligandos para receptores en la superficie celular para mediar en la unión celular o estimular las vías de transducción de señales (1). Debido a que pueden ser muy grandes y voluminosos, los oligosacáridos pueden afectar las interacciones proteína-proteína facilitando o impidiendo que las proteínas se unan a dominios de interacción afines. Debido a que son hidrófilos, también pueden alterar la solubilidad de una proteína (2).

Distribución

Las proteínas glicosiladas (glicoproteínas) se encuentran en casi todos los organismos vivos que se han estudiado, incluidos eucariotas, eubacterias y arqueo (3,4). Los eucariotas tienen la mayor variedad de organismos que expresan glicoproteínas, desde organismos unicelulares hasta organismos multicelulares complejos.

Diversidad de glicoproteínas

La glicosilación aumenta la diversidad del proteoma a un nivel incomparable con cualquier otra modificación postraduccional. La célula puede facilitar esta diversidad, porque casi todos los aspectos de la glicosilación pueden modificarse, incluidos:

  • Enlace glicosídico—El sitio de unión del glicano (oligosacárido)
  • Composición de glicanos—Los tipos de azúcares que están vinculados a una proteína en particular
  • Estructura de glicano—Cadenas ramificadas o no ramificadas
  • Longitud del glicano- oligosacáridos de cadena corta o larga

Se cree que la glicosilación es la modificación postraduccional más compleja debido a la gran cantidad de pasos enzimáticos involucrados (5). Los eventos moleculares de la glicosilación incluyen unir monosacáridos, transferir azúcares de un sustrato a otro y recortar los azúcares de la estructura del glicano. A diferencia de otros procesos celulares, como la transcripción o la traducción, la glicosilación no tiene plantilla y, por lo tanto, no todos estos pasos ocurren necesariamente durante cada evento de glicosilación. En lugar de usar plantillas, las células dependen de una serie de enzimas que agregan o eliminan azúcares de una molécula a otra para generar las diversas glicoproteínas que se observan en una célula determinada. Si bien puede parecer caótico debido a todas las enzimas involucradas, los diferentes mecanismos de glicosilación son reacciones escalonadas y altamente ordenadas en las que la actividad enzimática individual depende de la finalización de la reacción enzimática anterior. Debido a que la actividad enzimática varía según el tipo de célula y el compartimento intracelular, las células pueden sintetizar glicoproteínas que difieren de otras células en la estructura de los glicanos (5).

Las enzimas que transfieren mono u oligosacáridos de moléculas donantes a cadenas o proteínas de oligosacáridos en crecimiento se denominan glicosiltransferasas (Gtfs). Cada Gtf tiene especificidad para unir un azúcar particular de un donante (nucleótido de azúcar o dolicol) a un sustrato y actúa independientemente de otros Gtfs. Estas enzimas son de amplio alcance, ya que se han detectado enlaces glicosídicos en casi todos los grupos funcionales de proteínas, y se ha demostrado que la glicosilación incorpora la mayoría de los monosacáridos que ocurren comúnmente hasta cierto punto (6).

Las glicosidasas catalizan la hidrólisis de enlaces glicosídicos para eliminar los azúcares de las proteínas. Estas enzimas son críticas para el procesamiento de glucanos en el RE y el Golgi, y cada enzima muestra especificidad para eliminar un azúcar en particular (por ejemplo, manosidasa).

Tipos de glicosilación

Los enlaces glucopéptidos se pueden clasificar en grupos específicos según la naturaleza del enlace azúcar-péptido y el oligosacárido unido, incluida la glicosilación, glipilación y fosfoglicosilación ligadas a N, O y C. Debido a que la N- y O-glicosilación y glipilación son los tipos de glicosilación más comúnmente detectados, en este artículo se pondrá más énfasis en estas modificaciones.

Tipos de glicosilación
N-ligadoEl glicano se une al grupo amino de la asparagina en el ER
O-ligadoLos monosacáridos se unen al grupo hidroxilo de serina o treonina en el ER, Golgi, citosol y núcleo.
GlipiadoEl núcleo de glicano une un fosfolípido y una proteína
Ligado a CLa manosa se une al anillo indol del triptófano
FosfoglicosilaciónEl glicano se une a la serina mediante un enlace fosfodiéster

Las proteínas no se limitan a un tipo particular de glicosilación. De hecho, las proteínas a menudo se glicosilan en múltiples sitios con diferentes enlaces glicosídicos, lo que depende de múltiples factores, incluidos los que se describen a continuación.

1. Disponibilidad de enzimas

La glicosilación se controla moviendo las proteínas a áreas con diferentes concentraciones de enzimas; la célula secuestra las enzimas en compartimentos específicos para regular su actividad. Por ejemplo, después de que una proteína se N-glicosila en el RE, el procesamiento de glucanos se produce de forma escalonada mediante el tráfico de proteínas a distintas cisternas de Golgi que contienen altas concentraciones de Gtfs y glicosidasas específicas.

2. Secuencia de aminoácidos

Además del requisito del aminoácido correcto (por ejemplo, Asn para Ser / Thr ligado a N para ligado a O), muchas enzimas tienen secuencias de consenso o motivos que permiten la formación del enlace glicosídico (6).

3. Conformación de proteínas (disponibilidad)

A medida que se sintetizan las proteínas, comienzan a plegarse en su estructura secundaria naciente, lo que puede hacer que los aminoácidos específicos sean inaccesibles para la unión glucosídica. Por tanto, los aminoácidos diana deben ser conformacionalmente accesibles para que se produzca la glicosilación.


Plegamiento de proteínas y enfermedad

00: 00: 08.00 Hola. Soy Susan Lindquist.
00: 00: 10.29 Estoy en el Instituto Whitehead en el Departamento de Biología del MIT,
00: 00: 14.19 y estoy aquí para contarles sobre el plegamiento de proteínas.
00: 00: 18.10 El plegamiento de proteínas es un problema universal
00: 00: 21.19 de sistemas biológicos,
00: 00: 23.09 y termina influyendo
00: 00: 25.29 todos los aspectos de la biología que puedas imaginar.
00: 00: 30.23 Entonces, estos son organismos muy simples
00: 00: 33.19 llamada levadura Saccharomyces cerevisiae.
00: 00: 35.18 Es un microorganismo.
00: 00: 37.16 Obviamente, este es un aumento muy, muy grande de estos organismos.
00: 00: 41.06 Ese organismo es responsable de la cerveza, el pan, el vino ...
00: 00: 44.29 todo tipo de cosas que hacen que la vida valga la pena.
00: 00: 48.12 De todos modos, ese organismo también es
00: 00: 52.04 un maravilloso sistema experimental
00: 00: 53.26 que tiene los mismos tipos de problemas con el plegamiento de proteínas
00: 00: 56.08 que tienen esos organismos de allí.
00: 00: 59.22 Este es un aspecto universal de la vida.
00: 01: 03.05 Y estamos acostumbrados a pensar en la vida
00: 01: 05.27 en términos de todas las cosas muy diferentes
00: 01: 07.22 que componen diferentes individuos,
00: 01: 09.18 pero hay un principio unificador de vida
00: 01: 12.15 que se relaciona con el plegamiento de proteínas
00: 01: 14.24 y eso se desarrolla de este organismo a ese organismo,
00: 01: 18.28 de formas que nos permitan comprender profundamente
00: 01: 22.17 algunos de los peores problemas de la biología humana
00: 01: 24.08 e intente encontrar soluciones inteligentes para solucionarlos.
00: 01: 31.10 Entonces, las proteínas somos nosotros.
00: 01: 34.09 Mucha gente piensa que las proteínas son alimentos,
00: 01: 38.01 pero la razón por la que pensamos en ellos como comida
00: 01: 40.21 es porque necesitamos tomar algunos de esos elementos
00: 01: 43.15 de proteínas en nosotros mismos,
00: 01: 45.06 córtalos en trozos pequeños,
00: 01: 48.02 y reensamblarlos en nuestras propias proteínas.
00: 01: 50.29 Porque las proteínas hacen casi todo
00: 01: 52.20 que puedas pensar en nuestros cuerpos.
00: 01: 54.12 Las proteínas son el músculo que impulsa nuestros brazos y piernas.
00: 01: 59.12 Las proteínas son portadoras de pigmentos en nuestros ojos,
00: 02: 03.05 y es cuando la luz golpea esos pigmentos
00: 02: 06.11 - que hace que la proteína cambie de forma -
00: 02: 08.04 que envía una señal a nuestro cerebro,
00: 02: 10.00 y así es como vemos.
00: 02: 11.19 Las proteínas están guardadas en nuestros estómagos
00: 02: 13.22 y listo para recibir la comida que comemos y.
00: 02: 16.14 y romperlo en pequeños componentes
00: 02: 19.12 que podemos usar para construir nuevas proteínas,
00: 02: 21.18 que, como mencioné,
00: 02: 24.17 hacer casi todo en nuestra biología
00: 02: 27.11 que pensamos como un sistema vivo.
00: 02: 31.07 Ahora, el problema con el plegamiento de proteínas
00: 02: 34.11 es que estas cosas parecen un poco complicadas, ¿verdad?
00: 02: 37.19 Y son muy complicados.
00: 02: 39.12 Pero comienzan de manera muy simple.
00: 02: 42.08 Entonces, el código de la vida
00: 02: 45.03 a menudo se llama la doble hélice.
00: 02: 46.18 Y es una cadena de información lineal muy larga.
00: 02: 51.09 En sí mismo no parece muy interesante.
00: 02: 53.24 Pero a lo largo de diferentes partes de esto,
00: 02: 57.13 codifica los elementos esenciales de las proteínas
00: 03: 00.14 que componen los sistemas vivos.
00: 03: 02.27 Y una buena analogía para el camino
00: 03: 05.18 en el que se codifica esta información
00: 03: 08.06 en esta molécula larga y lineal
00: 03: 11.02 es pensar en cintas de casete.
00: 03: 14.02 Ahora, las cintas de casete eran algo
00: 03: 16.20 Jugué todo el tiempo cuando era joven.
00: 03: 18.24 Sé que principalmente estás reproduciendo CD
00: 03: 21.22 y otras formas digitales de música.
00: 03: 24.05 Pero la cinta de casete ofrece una gran analogía
00: 03: 26.10 por la forma en que información muy compleja
00: 03: 30.04 se puede codificar mediante un hilo largo y simple.
00: 03: 34.15 Entonces, aquí vamos.
00: 03: 37.04 Aquí hay una cinta de casete.
00: 03: 38.28 Mire la cinta que está enrollada alrededor de esos dos carretes,
00: 03: 42.10 y no parece en lo más mínimo interesante.
00: 03: 44.12 Pero cuando lo pones en esta máquina
00: 03: 47.05 que decodifica la información
00: 03: 48.20 - al igual que el ADN se decodifica en la maquinaria de la célula -
00: 03: 53.18 sale el más asombroso y complejo
00: 03: 57.07 y hermosos sonidos.
00: 04: 11.06 Y puedes reproducir otra parte de la cinta
00: 04: 13.02 y obtén sonidos completamente diferentes.
00: 04: 23.14 Y otro trozo de cinta.
00: 04: 33.24 Entonces, ¿cómo funciona esa complejidad
00: 04: 36.10 ¿codificarse en esa molécula lineal simple?
00: 04: 40.19 Bueno, ese es un problema en el que los biólogos han trabajado durante mucho tiempo,
00: 04: 44.02 y entendemos cómo el código
00: 04: 46.23 se decodifica en elementos particulares.
00: 04: 48.08 Entonces, hay una parte en particular
00: 04: 50.06 todavía no entendemos perfectamente,
00: 04: 52.06 y que necesitamos entender
00: 04: 54.24 porque afecta a todos los aspectos de la biología y la medicina humanas.
00: 04: 58.15 Estas proteínas necesitan plegarse en
00: 05: 01.10 formas muy precisas
00: 05: 03.19 para hacer algo interesante en la celda.
00: 05: 05.22 Y esas formas son increíblemente complicadas.
00: 05: 07.18 Entonces, veamos algunas estructuras proteicas reales.
00: 05: 12.29 Puede ver cada una de estas diferentes partes del código
00: 05: 16.06 se ha decodificado en una cadena larga y lineal,
00: 05: 18.00 pero que se pliega y se pliega
00: 05: 20.25 y se mueve hacia adelante y hacia atrás y hacia adelante y hacia atrás
00: 05: 23.26 encima de sí mismo.
00: 05: 26.02 Y es la complejidad de este pliegue
00: 05: 27.29 que realmente puede hacer algo poderoso.
00: 05: 30.20 Ahora, la dificultad en términos de cómo se desarrolla esto en los sistemas vivos
00: 05: 35.10 es que realmente no entendemos las fuerzas
00: 05: 37.18 que permiten que la proteína se doble con tanta precisión
00: 05: 39.22 en exactamente la forma correcta.
00: 05: 42.06 Lo que estamos entendiendo, sin embargo,
00: 05: 44.16 es que cuando no se pliegan exactamente en la forma correcta,
00: 05: 46.29 ocurre un desastre.
00: 05: 50.07 Y una forma de pensar sobre esto.
00: 05: 52.12 otra vez, más o menos.
00: 05: 54.04 para ilustrar este proceso,
00: 05: 57.00 es volver a pensar en esa música.
00: 05: 59.03 esa información larga y lineal en la cinta de casete
00: 06: 02.10 que codifica música extraordinaria.
00: 06: 04.16 bueno, se toca con instrumentos, ¿verdad?
00: 06: 07.10 Y los instrumentos están juntos,
00: 06: 09.14 tocando juntos, y hacen buena música,
00: 06: 12.01 al igual que las proteínas están juntas en una célula
00: 06: 14.05 y hacen una biología maravillosa, maravillosa.
00: 06: 16.20 Y tenemos diferentes proteínas
00: 06: 18.17 haciendo diferentes tipos de biología
00: 06: 20.02 en su sistema digestivo,
00: 06: 21.25 en tu cerebro, en tu corazón.
00: 06: 24.26 El problema es que hacer estos complejos pliegues
00: 06: 27.14 es muy parecido a tomar un lon. lote.
00: 06: 32.14 chapa larga o chapa cuadrada
00: 06: 34.12 y moverlo para formar un instrumento musical.
00: 06: 42.17 Entonces, si obtiene el pliegue exactamente correcto,
00: 06: 46.11 puede reproducir música hermosa.
00: 06: 53.09 Pero si hay un elemento muy pequeño del pliegue, ese es.
00: 06: 57.06 casi lo hace bien, pero no lo hace del todo bien.
00: 07: 04.10 puede ser un desastre.
00: 07: 07.15 Aquí hay otro ejemplo.
00: 07: 10.26 Una pieza de metal diferente,
00: 07: 12.24 doblar en una forma diferente,
00: 07: 14.22 haciendo y haciendo diferentes cosas en la celda.
00: 07: 19.19 Pero si no lo haces bien,
00: 07: 21.16 el pliegue no es del todo correcto.
00: 07: 24.04 es un desastre.
00: 07: 25.23 Entonces, ahora tienes esta orquesta de proteínas
00: 07: 29.00 que componen el sistema vivo,
00: 07: 31.22 y necesitan jugar juntos exactamente bien.
00: 07: 33.19 Deben doblarse correctamente,
00: 07: 35.00 y luego necesitan jugar juntos exactamente bien
00: 07: 37.13 si quieres que el sistema vivo esté libre de enfermedades.
00: 07: 41.00 Entonces, echemos un vistazo a cómo estos instrumentos de proteína
00: 07: 43.21 en realidad funcionan juntos dentro de una célula viva.
00: 07: 47.29 Lo harás. vas a ver imágenes de proteínas que sirven como arquitectura -
00: 07: 51.25 la integridad estructural de la celda.
00: 07: 54.04 Verás proteínas hablando entre sí entre células.
00: 07: 58.09 Verás proteínas cortando proteínas,
00: 08: 00.12 ensamblar en varias estructuras,
00: 08: 03.19 desmontaje.
00: 08: 05.01 Y todos estos son parte de la orquestación de la vida.
00: 08: 07.17 dentro de la celda viva.
00: 09: 21.19 Ese es un tipo de proteína muy especial.
00: 09: 23.20 que se mueve a lo largo de la autopista de la información
00: 09: 26.08 de la celda
00: 09: 28.24 y trayendo paquetes de golosinas de un extremo de la celda
00: 09: 31.15 al otro extremo de la celda.
00: 09: 33.03 De todos modos, puedes ver, creo,
00: 09: 36.05 la extraordinaria complejidad de los sistemas vivos y las proteínas
00: 09: 38.10 que están operando en él para mantenernos
00: 09: 41.03 biológicamente activo y haciendo todas las cosas increíbles
00: 09: 42.12 que podemos hacer.
00: 09: 44.07 Le insto, por cierto, a que se conecte a la web
00: 09: 46.22 y conecte esa referencia
00: 09: 49.01 y eche un vistazo más largo a la.
00: 09: 50.28 en la película,
00: 09: 52.16 y también hay una animación que le dirá exactamente lo que está mirando.
00: 09: 54.28 todos. en varias partes del mismo.
00: 09: 56.26 Es. Le acabo de mostrar un fragmento muy pequeño.
00: 10: 00.28 Pero esta biología increíblemente complicada
00: 10: 06.16 que está representado por esta hermosa película
00: 10: 08.28 se tergiversa de una sola manera en particular.
00: 10: 11.15 Y eso es que para ilustrar
00:10:13.25 how these proteins are moving about and doing their things
00:10:16.28 and interacting with other proteins in the cell,
00:10:18.27 they've taken most of the proteins
00:10:21.13 out of that system so that you can see them.
00:10:25.00 In reality, the cell is
00:10:27.17 much, much, much more crowded.
00:10:29.22 So, if you think about this complicated protein fold
00:10:33.28 and the fact that different proteins have different folds,
00:10:38.04 they have to go from a long, linear string of amino acids
00:10:41.02 into those complicated folds
00:10:43.08 so that they can interact with themselves properly.
00:10:47.10 And they have to do that in a really crazy environment.
00:10:50.16 They have to do this in an environment
00:10:52.23 that's this packed with proteins.
00:10:55.15 So, each one of these colors
00:10:57.10 actually represents a different protein
00:10:59.10 in its complex, beautiful shape
00:11:02.11 that can change and move around
00:11:05.21 and do various things.
00:11:07.08 But this image, although it represents the crowding of a cell,
00:11:11.08 is missing one other piece.
00:11:13.18 By the way, this is a beautiful movie by Adrian Elcock.
00:11:16.01 And again, it's. it's.
00:11:18.09 you can find it on the web.
00:11:20.24 The thing that this particular image does not convey
00:11:24.22 is how energetic the system is.
00:11:27.22 Proteins are actually moving about like crazy all the time,
00:11:30.04 and it's this aspect of proteins being able
00:11:33.27 to move and signal and.
00:11:35.08 from one end of the cell to the other end of the cell,
00:11:38.13 help us to interpret what we see.
00:11:40.00 one moment, I'm looking here at you,
00:11:42.04 or looking over here at the screen.
00:11:43.24 I completely change everything I understand about
00:11:46.10 what I'm looking at because the proteins
00:11:48.11 are changing shape so fast.
00:11:50.12 So, living systems have proteins that work
00:11:53.26 at incredible speed.
00:11:55.13 And here's an example of the way they move about
00:11:57.22 and how the crowding is.
00:11:59.16 is jostling and banging into each other all the time.
00:12:03.01 The one way in which this animation
00:12:05.14 doesn't quite convey what's happening in the cell
00:12:07.22 is that it too, for the.
00:12:09.21 for the purposes of clarity,
00:12:11.24 has been modified in a certain way.
00:12:14.04 And that is it's been slowed down.
00:12:17.10 So, just as the other movie I showed you
00:12:21.13 was not very crowded,
00:12:23.09 and things were moving around rather slowly,
00:12:25.28 in this movie, which shows the crowding,
00:12:28.07 things are actually not moving at real speed,
00:12:33.00 so you can illustrate and understand and look
00:12:35.22 at how they these proteins are interacting with each other
00:12:38.16 and moving around.
00:12:40.06 In order to get a realistic idea of how fast these proteins
00:12:42.01 are moving around in the cell,
00:12:43.16 you'd have to speed that movie up
00:12:45.16 not ten times, not a hundred times,
00:12:47.23 not a thousand times,
00:12:49.23 not a hundred thousand times,
00:12:51.22 but 1 million times.
00:12:54.15 So, that movie is real slow motion
00:12:57.02 compared to what's happening in the biology of a living system.
00:13:01.13 And there you have the heart of the protein folding problem.
00:13:04.21 Because if these long, linear strings of amino acids
00:13:07.12 have to fold up into these very, very precise shapes,
00:13:10.12 without getting into trouble with other proteins
00:13:13.28 while they're doing it,
00:13:15.13 under such incredibly kinetic, energetic conditions,
00:13:19.11 you can imagine that sometimes
00:13:21.14 they get that fold wrong.
00:13:22.26 Just like those musical instruments,
00:13:24.29 if you don't. don't fold.
00:13:26.09 wouldn't fold the metal exactly right,
00:13:28.01 it could ruin an orchestra.
00:13:29.17 The same thing can happen in living systems.
00:13:33.27 So, I want to give you one more illustration,
00:13:36.22 one more analogy.
00:13:38.07 What happens when proteins start to misfold,
00:13:41.13 and bang into each other in inappropriate ways,
00:13:43.19 and stick to each other,
00:13:45.25 and. it's something.
00:13:48.05 a process we call protein aggregation.
00:13:50.04 And you know exactly what protein aggregation is like.
00:13:54.00 I know that you've seen it many times.
00:13:56.08 The egg white in this little photograph
00:14:01.28 is actually a solution of protein.
00:14:03.28 And the proteins are all folded properly,
00:14:06.01 and so they're clear and beautiful,
00:14:08.12 and they're not in any trouble.
00:14:10.23 But when you apply heat to that system,
00:14:13.20 the proteins start to move around a little faster.
00:14:16.06 They start banging into each other.
00:14:18.05 They start unfolding a little bit.
00:14:19.29 And what happens is the properties of the biological system
00:14:23.03 change completely.
00:14:24.26 And that is, in fact, what you get.
00:14:28.05 So, those are aggregated proteins.
00:14:29.22 And it's just a nice visual illustration
00:14:34.19 of the problem that can occur
00:14:37.16 when proteins don't fall properly in our living systems.
00:14:41.02 So, we want to understand
00:14:43.18 how we can keep the proteins looking more like this,
00:14:46.24 and how, if they start to go off pathway
00:14:50.07 and start to form little bitty aggregates,
00:14:53.04 we can bring them back to life.
00:14:55.04 Because just a little bit of that aggregation state
00:14:58.16 causes disaster for a living system.
00:15:02.27 So, what are the solutions that life has found?
00:15:05.21 Well, the first way we started to discover and learn something
00:15:09.02 about the solutions to that problem
00:15:11.01 actually involved heat.
00:15:13.23 So, here we have a very simple experiment
00:15:16.27 that was done with yeast cells.
00:15:19.04 We're growing yeast cells in a culture,
00:15:21.04 in a shaking Erlenmeyer flask.
00:15:24.00 And we took some of those cells out.
00:15:28.01 We took two identical aliquots of cells out.
00:15:31.04 What I mean by an aliquot
00:15:33.03 is just a little portion of the culture.
00:15:34.17 So, we took two identical portions of the culture out,
00:15:36.29 and that one on the top there
00:15:41.01 was exposed directly to a high temperature,
00:15:43.10 and the proteins denatured and killed the cell.
00:15:47.00 This one on the bottom was first exposed
00:15:50.08 to an intermediate temperature,
00:15:51.26 to allow it to kind of condition.
00:15:54.02 Basically, it was exposed for half an hour to 39 degrees
00:15:59.04 instead of being shifted directly to 50 degrees.
00:16:01.19 And as you can see, that short, half-hour pretreatment
00:16:05.24 provided tremendous increased capacity of the cells
00:16:09.11 to survive that second, higher heat treatment.
00:16:13.05 Now, this is a universal property of life.
00:16:18.01 And so, it is not only true for yeast cells.
00:16:20.08 It's true for Arabidopsis seedlings.
00:16:23.13 This is basically the same experiment.
00:16:24.27 Arabidopsis seedlings were planted in these little dishes,
00:16:27.00 one treated directly at high temperatures,
00:16:30.08 the other one given this intermediate treatment
00:16:32.19 that allowed it to condition itself
00:16:34.15 and then to withstand the rigors of that more intense condition.
00:16:39.03 And these are human cells in culture.
00:16:41.26 Basically the same experiment.
00:16:44.21 You can do this experiment with all living organisms on Earth,
00:16:48.03 because all living organisms face this same problem
00:16:50.28 of protein folding,
00:16:52.10 and they all prepare for problems in protein folding
00:16:55.26 the same way,
00:16:57.12 by making other proteins that help the proteins
00:17:01.12 to stay in their normal shapes and sizes.
00:17:05.03 So, how do we find out
00:17:07.24 what they're doing during those conditioning pretreatments?
00:17:09.20 What we do is we, again,
00:17:11.17 take out a small portion of the cells
00:17:13.25 and label them with radioactive amino acids
00:17:16.09 so that, as the ce.
00:17:18.06 as the cell is making its own proteins,
00:17:21.06 each of those proteins will get radioactive amino acids
00:17:24.21 incorporated into it.
00:17:26.18 That allows us, then, to visualize it. what's happened.
00:17:30.08 We spread those proteins out on a gel,
00:17:32.25 and we put a film on top of it,
00:17:35.01 and wherever there's radioactivity
00:17:37.20 from a newly made protein,
00:17:39.11 we can see the imprint and a line on the gel.
00:17:41.26 And so, you can see that at 25 degrees,
00:17:45.12 the normal temperature for this organism,
00:17:47.01 it's making one group of proteins.
00:17:49.04 At 39 degrees, it started making a whole bunch of other proteins.
00:17:52.28 And the sole function of all of those proteins
00:17:55.17 is to cope with this protein folding problem,
00:17:58.18 to help other proteins in the cell
00:18:00.16 maintain their normal shapes,
00:18:02.10 or to get rid of them when they've lost their normal shapes.
00:18:07.06 Now, this is a very broadly used survival response.
00:18:11.06 We first started working with it with heat
00:18:14.00 because that's an awfully simple manipulation to make within the laboratory.
00:18:18.12 But it turns out these same proteins provide protection
00:18:22.06 against all sorts of different difficult conditions:
00:18:25.20 changes in pH, changes in the energy balance of the cell,
00:18:28.28 changes in osmotic strength.
00:18:30.28 many, many, many different changes in the cell.
00:18:34.26 In fact, these proteins are constantly being made.
00:18:37.20 made in smaller amounts,
00:18:39.19 over and over and over again,
00:18:41.13 to help cope with this very broad problem in protein folding.
00:18:46.11 So, this very broadly used survival response, as.
00:18:49.10 I showed you yeast cells.
00:18:51.01 I showed you Arabidopsis seedlings.
00:18:52.23 Arabidopsis is a small little mustard plant.
00:18:55.07 I showed you human cells.
00:18:57.10 Every organism on Earth is making very highly conserved,
00:19:00.09 very similar patterns of proteins under these stress conditions.
00:19:03.21 And it turns out that that plays into human biology and medicine
00:19:07.13 in just an extraordinary variety of different ways.
00:19:11.16 One of the major reasons
00:19:13.28 why we want so deeply to understand this problem
00:19:17.00 is that it drives many aspects of human disease.
00:19:21.11 So, one of the things that it drives
00:19:23.22 is the process of infection.
00:19:25.21 When organisms come into our body.
00:19:29.13 and you can see here we've got a fungus
00:19:32.15 that is growing under normal conditions.
00:19:35.04 not inside the body.
00:19:36.23 But when it starts to grow inside the body,
00:19:38.16 it senses this change in temperature,
00:19:41.07 and it. and it starts to realize
00:19:43.25 that it can invade the biological system.
00:19:46.07 And the only way it can do that
00:19:49.02 is by making new proteins
00:19:51.20 and by making this survival response
00:19:53.19 that allows those new proteins to fold properly.
00:19:57.22 So, that's one aspect of.
00:19:59.29 of disease biology that uses that survival response
00:20:03.00 all of the time.
00:20:04.29 Here's another aspect of human biology
00:20:06.18 that uses this survival response.
00:20:08.16 So, what you have in blue is normal proteins,
00:20:12.10 and what you have labeled in brown here
00:20:15.18 is the master regulator of this survival response.
00:20:20.14 And that's normal tissue over there.
00:20:22.20 And you can see that the survival response protein
00:20:27.16 is kind of tucked away in little corners of the cells,
00:20:30.26 because it's not being used under.
00:20:32.20 in this normal biological system.
00:20:35.11 But in the cancer cells,
00:20:37.08 you can see that that master regulator
00:20:39.05 has been amplified a great deal.
00:20:41.05 It's actually present, now, in the center of the cell,
00:20:44.03 and it's directing a whole new program of gene expression,
00:20:47.18 whole new sets of proteins that are being made,
00:20:51.14 at the dictum of the cancer cells
00:20:53.20 to help protect those cancer cells
00:20:56.12 and drive the malignant state.
00:20:58.06 And neurodegenerative disease.
00:21:00.26 these are two brain sections,
00:21:04.22 from a normal person and from someone with a.
00:21:07.13 who has died from neurodegenerative disease.
00:21:10.05 And what you're seeing here is the devastation
00:21:12.17 brought by misfolded proteins in the brain.
00:21:16.19 So, it turns out that,
00:21:18.19 in terms of human beings,
00:21:20.20 we are a bit between a rock and a hard place
00:21:23.19 with regard to this problem in protein folding.
00:21:27.28 Because cancer cells and infectious organisms
00:21:29.19 are using their resp.
00:21:32.09 their survival response, this heat shock response,
00:21:35.05 to kill us, because it strengthens them
00:21:38.04 and allows them to survive the rigors
00:21:40.26 of a living.
00:21:44.06 of a living system. And our brains, conversely,
00:21:47.01 are not using this survival response
00:21:50.06 when we would normally think they should be.
00:21:52.09 Because when we die of neurodegenerative diseases,
00:21:54.12 it's because proteins have misfolded, misfunctioned,
00:21:56.28 and just like those instruments that are not playing right with the orchestra,
00:22:01.23 they're causing devastating disease.
00:22:04.17 Now, this puts us in a difficult position,
00:22:08.00 but it's not a place where we can't move
00:22:10.06 and we can't do something important
00:22:12.20 in biological experimentation.
00:22:14.07 And the reason why we can do things
00:22:16.26 that will help to fix these problems
00:22:18.21 is because it is such a universal problem.
00:22:22.06 And so, we can take these very simple organisms
00:22:25.07 here, these yeast cells,
00:22:26.19 and understand more about how that.
00:22:29.04 the biology of that system is driven,
00:22:31.11 how to correct protein folding
00:22:33.26 and how it goes wrong,
00:22:35.21 in order to help these people over here
00:22:37.29 with all those different protein folding problems
00:22:40.13 I just mentioned to you.
00:22:42.06 So, I'll be talking to you about that in the next lectures.

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Polymer models with loops

Looped polymers have a number of properties that are not observed in unlooped polymers. Entropic effects make the intermingling of two looped polymers highly unfavourable (Bohn and Heermann, 2010b), and even a small number of loops per polymer can considerably suppress mixing of polymers. Thermodynamically, such a situation can be described as repulsion between the looped polymers. This can be understood intuitively by considering a polymer that has loops covering all lengths, i.e. small, medium and large loops, relative to the total length (contour length) of the polymer. Such a polymer has a more or less sphere-like shape and is difficult to penetrate by other polymers (Fig. 3). Considering such a model predicts that chromatin loops are a key determinant of the properties of the chromatin fibre. The more loops are formed, the less space the chromatin fibre occupies and the more it is compacted. Thus, chromosomes condense as loops are formed and their intermingling is strongly reduced.

Pioneering polymer models that were developed to explain the measured properties of interphase chromatin and that take into account chromatin looping assume loops of fairly uniform size. For instance, Sachs and colleagues proposed a model in which chromatin loops of 1.5–3.5 Mb are attached to an unspecified RW backbone, with the proposed loop size being the result of fitting data on the model (Sachs et al., 1995). Others assumed that the chromatin fibre assembles in an array of rosettes of loops of uniform size (Münkel and Langowski, 1998). However, recent 3C studies of chromatin–chromatin interactions do not support the idea of loops of fixed sizes but, instead, show that chromatin loops cover a wide range of lengths, ranging from a few kb to tens of Mb (Lieberman-Aiden et al., 2009 Simonis et al., 2006). Thus far, only our dynamic random loop model (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009) and the fractal globular model developed by Dekker and co-workers (Lieberman-Aiden et al., 2009) incorporate the idea of a wide range of loop sizes.

The dynamic random loop model (Box 1) assumes a dynamic, random interaction between monomers of a polymer, creating loops that span a wide range of sizes (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009). Several characteristics of interphase chromatin folding can be explained by this model, including the observation that each interphase chromosome occupies a limited space, i.e. a chromosome territory, in the interphase nucleus. This is reflected by the levelling off of the physical distance R between pairs of sequence elements as a function of their genomic distance gramo the scaling exponent ν becomes zero (Fig. 2C, Box 1). Furthermore, the model predicts different degrees of compaction along the length of a chromosome that are caused by variations in local looping probabilities (Bohn et al., 2007 Mateos-Langerak et al., 2009). In contrast to the dynamic random loop model, the fractal globular model (Lieberman-Aiden et al., 2009) (Box 1) is characterised by a scaling component ν=1/3 and does not predict the experimentally observed levelling off of R as a function of gramo. Taken together, the dynamic random loop model, which explicitly assumes looping at all lengths, therefore best explains key properties of the chromatin folding.

Physical interaction between chromosomes. The backbones of two chromosomes are shown in red and green. Loops and ensuing entropic effects are the major driving forces for the internal organisation of chromosome territories and their segregation in the interphase cell nucleus. Two chromosomes repel each other owing to entropic repulsion between the looped polymers. This entropic repulsion is relatively weak and, therefore, some overlap between chromosome territories occurs. The degree of overlap depends on the degree of looping of the individual chromosomes.

Physical interaction between chromosomes. The backbones of two chromosomes are shown in red and green. Loops and ensuing entropic effects are the major driving forces for the internal organisation of chromosome territories and their segregation in the interphase cell nucleus. Two chromosomes repel each other owing to entropic repulsion between the looped polymers. This entropic repulsion is relatively weak and, therefore, some overlap between chromosome territories occurs. The degree of overlap depends on the degree of looping of the individual chromosomes.


Being Small Helps

Being small and spherical helps cells to maintain a good volume to surface area ratio. Other adaptations include &aposwobbly&apos membranes and flattening, all of which increase surface area and therefore the cell&aposs ability to absorb substances by diffusion.

Ruth lawson CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons

The most important factor for a cell is not just its surface area, but the surface area to volume ratio. The consumption rate of substances is dependent upon volume, but it is the cell membrane&aposs surface area that determines the rate of absorption of new material.

In other words, the greater the surface area of the cell compared to its volume, the more efficient the cell will be in performing its functions.

It is interesting to note that as a cell gets bigger, its volume will increase more than its surface area. Let&aposs look at what happens if you double the size of a cell:

  • doubling a cell&aposs size increases its volume 8 times.
  • doubling a cell&aposs size increases its surface area only 4 times.

So you can see that there is a negative relationship between size and efficiency in cells. The bigger they get the more difficult it is for them to take up materials fast enough.


NOTAS AL PIE

This article was published online ahead of print in MBoC in Press (http://www.molbiolcell.org/cgi/doi/10.1091/mbc.E12-12-0862) on May 15, 2013.

The authors declare no conflict of interest.

J.R. and M.F. designed the study and the experiments. All authors performed the experiments and analyzed and discussed the results. J.R. wrote the manuscript with input from M.F. and J.H.

carbonyl cyanide metro-chlorophenyl hydrazone

intermembrane space of mitochondria

mitochondrial targeting sequence