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Papel de la epigenética en la evolución y transmisión de defectos causados ​​por fármacos

Papel de la epigenética en la evolución y transmisión de defectos causados ​​por fármacos


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En un documental, decían que los cambios epigenéticos provocados por el medio ambiente en un individuo pueden transferirse a las siguientes generaciones. Tengo algunas preguntas sobre eso:

  1. ¿Cuántas generaciones se ven afectadas por un cambio epigenético? ¿Puede esto ser permanente?

  2. ¿Pueden las drogas causar cambios epigenéticos en la población actual que sean visibles en las siguientes generaciones en forma de enfermedades y defectos de nacimiento?

  3. ¿La epigenética juega algún papel en la evolución? Por ejemplo, ¿es posible que un cambio epigenético se convierta en un cambio genético permanente después de un cierto número de generaciones?


En términos generales, las modificaciones epigenéticas no se heredan, ya que se restablecen durante la embriogénesis. Sin embargo, se pueden adquirir modificaciones epigenéticas posteriores durante el período de gestación, que como mecanismo depende del estado epigenético previo al reinicio y de las condiciones fisiológicas de la madre incluyendo nutrición, salud, estrés, etc… Obviamente la ingesta de fármacos años antes del embarazo todavía puede afectar el estado de salud de la madre.

Respondiendo a su primera pregunta: las modificaciones epigenéticas generalmente no se pueden transmitir directamente, pero los efectos indirectos teóricamente podrían pasar a través de múltiples generaciones sin límites estrictos.

Una barrera importante para la herencia epigenética transgeneracional es la reprogramación de la línea germinal, durante la cual se restablecen las variantes de histonas y sus modificaciones, así como los ARN pequeños y la metilación del ADN. En los mamíferos, la reprogramación se produce tanto en la línea germinal como en el cigoto inmediatamente después de la fertilización. (Fuente: Heard & Martienssen 2014 doi: 10.1016 / j.cell.2014.02.045)

2: Se dice que la gran hambruna de la papa todavía tiene efectos epigenéticos, generaciones después. 3 .: Los cambios epigenéticos no pueden "volverse permanentes" directamente como cambios genéticos, aunque hipotéticamente hablando, los estados epigenéticos pueden conducir a la viabilidad de ciertas mutaciones que de otro modo serían letales y, por tanto, en teoría, pueden influir en la evolución.


Los cambios epigenéticos solo pueden transmitirse directamente a la siguiente generación cuando ocurren en las células que proliferan en las células gaméticas (óvulos y espermatozoides).

Hay algunas investigaciones con modelos de ratas que muestran la herencia de cambios epigenéticos durante varias generaciones, por lo que es posible.

(un ejemplo de adicción a la cocaína: https://www.nature.com/articles/nn.3280)

La principal familia de proteínas que participan en la regulación epigenética son las histonas desacetilasas (HDAC) y las histonas acetiltransferasas (HAT), que pueden modificar proteínas que se unen al ADN y así controlar la expresión y actividad de los genes, y estas proteínas pueden verse influenciadas por cambios ambientales.

(Se cree que varios tipos de cáncer son causados ​​/ afectados por la actividad de las HDAC que desactivan los genes supresores de tumores, y hay muchos estudios médicos que se centran en inhibir quimioterapéuticamente su función en pacientes con cáncer).

Este documento puede brindarle una buena descripción general: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11420732/


Pregunta 1: cuántas generaciones.

En una de las primeras descripciones de la herencia epigenética transgeneracional, antes de que se resolviera cualquiera de los mecanismos, Woltereck descubrió (mi traducción, caveat emptor) que podía encontrar influencias tanto en los hijos como en los nietos de la inanición en Daphnia (Figura 1).

Figura 1. Respuesta de la morfología de la cabeza de las dafnias a la inanición. Izquierda: animal de control (alimentado normalmente, padres y abuelos alimentados normalmente). Derecha: sucesivas generaciones de descendientes de animales hambrientos. 1. Gen: hijo, 2. Gen: nieto, 3. Gen: bisnieto.

Cuán comunes son estos cambios epigenéticos es un gran tema de debate. La nutrición parece ser la más importante; ver también la hipótesis de Barker en humanos, especialmente en re: el invierno del hambre holandés.

Pregunta 2: no lo sé.

Pregunta 3:

¡Es una pregunta espinosa! Woltereck y personas similares ya estaban discutiendo sobre si estas observaciones podrían ser evidencia de la herencia lamarckiana, p. Ej. herencia de características adquiridas. Prácticamente nos hemos deshecho de la herencia lamarckiana en favor de la herencia darwiniana vainilla a través del ADN, pero la gente todavía discute al respecto, como p. Ej. aquí.


Genética y epigenética de la adicción a las drogas

¿Por qué algunas personas se vuelven adictas y otras no? Los estudios familiares que incluyen gemelos idénticos, gemelos fraternos, adoptados y hermanos sugieren que hasta la mitad del riesgo de que una persona se vuelva adicta a la nicotina, el alcohol u otras drogas depende de su composición genética. Encontrar la base biológica de este riesgo es una importante vía de investigación para los científicos que intentan resolver el problema de la adicción a las drogas.

Genética es el estudio de los genes. Genes son unidades funcionales de ADN que componen el genoma humano. Proporcionan la información que dirige las actividades celulares básicas del cuerpo. La investigación sobre el genoma humano ha demostrado que, en promedio, las secuencias de ADN de dos personas son iguales en un 99,9 por ciento. Sin embargo, esa variación del 0,1 por ciento es profundamente importante: ¡da cuenta de tres millones de diferencias en los casi tres mil millones de pares de bases de la secuencia de ADN! Estas diferencias contribuyen a variaciones visibles, como la altura y el color del cabello, y rasgos invisibles, como un mayor riesgo o protección contra ciertas enfermedades como ataque cardíaco, accidente cerebrovascular, diabetes y adicción.

Algunas enfermedades, como la anemia de células falciformes o la fibrosis quística, son causadas por un cambio, conocido como mutación, en un solo gen. Algunas mutaciones, como las mutaciones BRCA 1 y 2 que están relacionadas con un riesgo mucho mayor de cáncer de mama y de ovario, se han convertido en herramientas médicas críticas para evaluar el riesgo de enfermedades graves de un paciente. Los investigadores médicos han tenido un éxito sorprendente en desentrañar la genética de estos trastornos de un solo gen, aunque encontrar tratamientos o curas no ha sido tan simple. La mayoría de las enfermedades, incluida la adicción, son complejas y las variaciones en muchos genes diferentes contribuyen al nivel general de riesgo o protección de una persona. La buena noticia es que los científicos están siguiendo activamente muchos más caminos para el tratamiento y la prevención de estas complejas enfermedades.


Introducción

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS ‐ CoV ‐ 2) es una nueva enfermedad grave que surgió en Wuhan, China, en diciembre de 2019 [1]. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha reconocido la epidemia de SARS-CoV-2 / coronavirus de 2019 (COVID-19) como una emergencia de salud pública de importancia internacional [2]. La OMS informó que, hasta la presentación de este manuscrito el 26 de septiembre de 2020, había habido 32,344,734 casos confirmados y 984,902 muertes en todo el mundo [3]. Zhou y colaboradores identificaron este nuevo coronavirus mediante la secuenciación de ácidos nucleicos de próxima generación en los fluidos de lavado bronco-alveolar de pacientes enfermos [1]. Se le asignó el nombre SARS-CoV-2 porque su genoma del virus ARN está estrechamente relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) -CoV, que surgió en la especie humana en 2003-2004, y la infección está asociada con una enfermedad similar al SARS [4, 5]. La transmisión entre especies de CoV relacionados con el SRAS, que causan infecciones pandémicas virulentas, representa una amenaza importante para la población humana. Este episodio es la tercera epidemia de CoV después de los brotes de CoV del SARS (2003) y del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-2012). El análisis filogenético inicial indicó la formación de un grupo común con CoV similar al SARS de murciélago aislado en 2015 [6], y los estudios estructurales mostraron la estrecha relación del dominio de unión al receptor del SARS ‐ CoV ‐ 2 con el otro CoV [7]. Los síntomas de COVID-19 incluyen fiebre, tos, dificultad para respirar, fatiga y malestar gastrointestinal, y la enfermedad puede agravarse, dando lugar a neumonía grave, síndrome de dificultad respiratoria aguda sintomática grave (SDRA), que conlleva varios problemas como complicaciones cardiovasculares, lesión renal , accidente cerebrovascular y mortalidad [8, 9]. Es de destacar que entre los pacientes infectados por SARS-CoV-2, los adultos mayores de 65 años representan el 80% de las hospitalizaciones y tienen un riesgo 23 veces mayor de muerte que los menores de 65 años [10]. El proceso de envejecimiento conduce a cambios a nivel de células, tejidos y órganos, conocidos como características del envejecimiento, que contribuyen a la morbilidad, fragilidad y mortalidad en los ancianos [11]. Estas características del envejecimiento afectan muchas funciones celulares y del sistema y desempeñan papeles importantes en varias enfermedades crónicas. Por tanto, pueden influir en las infecciones virales. Algunas de estas características incluyen inflamación, inmunosenescencia adaptativa, inestabilidad genómica, disfunción mitocondrial y alteraciones epigenéticas [11]. Dado que los factores de mortalidad de COVID-19 son similares a los del SARS y el MERS, al tratar a pacientes mayores infectados por COVID-19, las características del envejecimiento deben considerarse críticamente para mejorar cualquier resultado positivo [12,13,14].


La epigenética y su papel en la enfermedad.

1 Instituto de Genética del Cáncer y Departamento de Patología, Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York 10032, EE. UU. 2 Editor científico, Revista de Investigación Clínica y División de Genética Médica, Universidad de Washington, Seattle, Washington 98195, EE. UU.

Envíe la correspondencia a: Benjamin Tycko, Institute of Cancer Genetics, Room 412, Russ Berrie Research Pavilion, 1150 St. Nicholas Avenue, Nueva York, Nueva York 10032, EE. UU. Teléfono: (212) 304-7165 Fax: (212) 304-7336 Correo electrónico: [email protected] ..

1 Instituto de Genética del Cáncer y Departamento de Patología, Universidad de Columbia, Nueva York, Nueva York 10032, EE. UU. 2 Editor científico, Revista de Investigación Clínica y División de Genética Médica, Universidad de Washington, Seattle, Washington 98195, EE. UU.

Envíe la correspondencia a: Benjamin Tycko, Institute of Cancer Genetics, Room 412, Russ Berrie Research Pavilion, 1150 St. Nicholas Avenue, Nueva York, Nueva York 10032, EE. UU. Teléfono: (212) 304-7165 Fax: (212) 304-7336 Correo electrónico: [email protected] ..

Encuentre artículos de Ashkenas, J. en: JCI | PubMed | Google Académico

Publicado el 1 de febrero de 2000 - Más información

El adjetivo "epigenético" se ha utilizado para describir muchos tipos de procesos biológicos, pero con la evolución de la epigenética a una subdisciplina de la biología molecular, su significado se ha vuelto bastante específico. Aunque el término a veces se usa de manera más amplia, los efectos epigenéticos generalmente se toman para abarcar cambios en el material genético (el ADN genómico y la cromatina) que alteran la expresión génica de una manera que es heredable durante las divisiones de células somáticas (y, a veces, incluso en la transmisión de la línea germinal). , pero eso es no mutacional y, por lo tanto, fundamentalmente reversible. Los artículos recopilados aquí consideran con cierto detalle las consecuencias de tales efectos para los fenotipos de enfermedades humanas.

Un tema principal de la serie es que las lesiones en los genes de enfermedades humanas pueden ser parcial o totalmente epigenéticas. Los investigadores en esta área están absortos con las fascinantes complejidades de estas lesiones, y están surgiendo indicios de mecanismos para la regulación epigenética tanto normal como patológica. También existe una motivación práctica obvia para estudiar la regulación de genes epigenéticos en estados patológicos: como proceso no mutacional y reversible, es, al menos en principio, susceptible de terapia. Los agentes que interfieren con la metilación del ADN o que alteran la acetilación de histonas pueden borrar las marcas epigenéticas. Aunque los fármacos estudiados hasta la fecha pueden tener efectos demasiado amplios para ser útiles clínicamente, los compuestos que actúan de manera similar pero con efectos específicos de secuencia serían agentes terapéuticos atractivos para ciertos cánceres y otras enfermedades. Además, como sostiene T. Bestor (esta serie), los efectos epigenéticos también pueden explicar la dificultad inesperada de desarrollar terapias génicas para tratar enfermedades que no son, en sí mismas, de origen epigenético.

Entre los ejemplos más dramáticos de fenómenos epigenéticos se encuentra la inactivación casi completa de la transcripción de muchos cientos de genes en el cromosoma X inactivo en las células femeninas. En la mayoría de los casos, este evento ocurre aleatoriamente en uno u otro de los cromosomas X en células en embriones femeninos normales y se mantiene clonalmente durante el desarrollo, con profundas influencias en la expresión de enfermedades genéticas ligadas al cromosoma X. La impronta genómica (como discutieron E. Maher y W. Reik, en este tema) y el silenciamiento de genes autosómicos relacionado con la metilación (B. Tycko, esta serie) muestran una serie de paralelismos instructivos con la inactivación de X.

La impronta genómica es un proceso epigenético que causa la expresión de un gen monoalélico silenciando o activando uno de los alelos de un gen autosómico, dependiendo del padre de origen. La asimetría alélica resultante distingue la impronta de otras formas de regulación epigenética. Para una serie de genes impresos, la impronta parece silenciar la expresión génica y, en el lenguaje de trabajo, el “alelo impreso” a menudo se identifica con el silencioso. Estrictamente hablando (y para los propósitos de esta serie), el alelo impreso debe entenderse como el alelo que ha sufrido una modificación epigenética activa durante la gametogénesis, ya sea que esa modificación finalmente provoque la activación o la supresión de la transcripción de un gen determinado. Sin embargo, aún no se conocen los cambios moleculares precisos que constituyen la huella primaria. La metilación del ADN sigue siendo un candidato fuerte, pero si esta clase de modificación representa una causa primaria o secundaria de silenciamiento epigenético sigue siendo un tema de debate. No obstante, la metilación de secuencias reguladoras ricas en CpG se correlaciona estrechamente con la impronta de algunos genes, y dichos genes pierden su asimetría alélica en embriones de ratón deficientes en ADN metiltransferasa.

El artículo de E. Maher y W. Reik (este número) describe los genes impresos que subyacen al síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS), una condición clínica asociada con el sobrecrecimiento somático y una predisposición variable al cáncer. Al igual que la inactivación de X, la impronta puede afectar a múltiples genes contiguos dentro de una región cromosómica extendida, aunque la escala de los efectos es muy diferente: los dominios cromosómicos impresos como el implicado en BWS se miden en megabases, mientras que la inactivación de X afecta a la mayoría de los genes a lo largo de gran parte de un cromosoma completo. Este "efecto de dominio" tiene implicaciones interesantes para el mecanismo y la evolución de la impronta, pero también crea un enigma para clasificar las identidades de los genes que realmente contribuyen al fenotipo de la enfermedad. Para BWS, Maher y Reik muestran que el síndrome puede ser causado, de forma independiente, por lesiones en al menos 2 genes impresos diferentes, CDKN1C e IGF2, que se encuentran en el mismo dominio impreso. La evidencia revisada por estos autores sugiere que muchos casos de BWS son de origen completamente epigenético. Los informes de gemelos monocigóticos que son discordantes para este síndrome son consistentes con este punto de vista.

En contraste con BWS, el síndrome de Prader-Willi (PWS), una enfermedad del desarrollo y del comportamiento vinculada a otro dominio impreso, puede resultar de la expresión alterada de múltiples genes impresos contiguos. Un trastorno estrechamente relacionado, el síndrome de Angelman (AS), muestra una dependencia del padre de origen opuesto y puede ser causado por lesiones en un solo gen impreso, UBE3A. Algunos casos de PWS y AS son el resultado de deleciones subcromosómicas monoalélicas (paterna para PWS y materna para AS), pero, para ambos síndromes, también hay evidencia de una clase de pacientes cuyas lesiones cromosómicas causales son completamente epigenéticas. El artículo de R. Nicholls ampliará estos puntos y revisará la evidencia de secuencias de ADN discretas que funcionan como "centros de control de impresión" primarios. Su discusión también destacará información de estudios en ratones o humanos que apuntan a un papel más general de los genes impresos en la modulación del desarrollo y el comportamiento del cerebro.

El silenciamiento transcripcional del cromosoma X inactivo se propaga tanto por metilación del ADN como por desacetilación de histonas. La evidencia reciente apunta a un vínculo bioquímico directo entre estos dos tipos de modificaciones, y se cree que ambos, pero particularmente la metilación del ADN, ayudan a establecer y propagar estados impresos. Como comenta B. Tycko (esta serie), estos mecanismos también están implicados en el silenciamiento epigenético de los genes supresores de tumores (TS) en una amplia gama de tipos de tumores. El silenciamiento epigenético de ciertos genes TS ocurre en etapas muy tempranas de la tumorigénesis en etapas múltiples, pero este fenómeno también puede afectar a genes que funcionan como supresores de invasión o metástasis. El artículo de Tycko analiza varias hipótesis para explicar la metilación de novo de genes específicos en las células precursoras del cáncer. Finalmente, T. Bestor revisa brevemente la evidencia de que el silenciamiento de genes epigenéticos evolucionó como un sistema de defensa del huésped. Bestor cierra su artículo y la serie con una oportuna discusión sobre el silenciamiento de transgenes como causa de fallas en la terapia génica.

Al reunir los cuatro artículos separados de esta serie en dos números sucesivos de la JCI, esperamos que los temas compartidos creen un todo que sea mayor que la suma de las partes. Si la serie estimula nuevos experimentos, la juzgaremos un éxito.


Tejido adiposo: blanco, marrón y más

El tejido adiposo es un tejido conectivo laxo que es fundamental para regular el metabolismo energético, es decir, el almacenamiento y el gasto de energía. Los adipocitos o las células grasas contribuyen alrededor del 35 & # x201370% de la masa de tejido adiposo en un ser humano adulto. Además de los adipocitos, también están presentes en el tejido adiposo algunos otros tipos de células como macrófagos, células sanguíneas, fibroblastos, células endoteliales, etc. (Fr & # x00FChbeck, 2008). Morfológicamente, el tejido adiposo se puede clasificar en tres tipos: blanco, marrón y beige. El tejido adiposo blanco (WAT) está compuesto principalmente por adipocitos uniloculares y su función clave es almacenar el excedente de energía como triglicéridos durante la condición de exceso de nutrientes. Los triglicéridos almacenados se utilizan para la generación de energía en condiciones de déficit energético como el ayuno, el ejercicio o la privación prolongada de alimentos (Li et al., 1993 Bl & # x00FCher, 2013). Por otro lado, el tejido adiposo pardo (BAT) consiste en adipocitos multiloculares ricos en mitocondrias. La función principal del tejido adiposo pardo es disipar energía en forma de calor a través del desacoplamiento mitocondrial tras la estimulación adrenérgica & # x03B2 (Foster y Frydman, 1979). Anteriormente se creía que la BAT tenía un papel funcional en roedores, mamíferos en hibernación y, en parte, en bebés humanos, pero recientemente, los humanos adultos han mostrado BAT funcional con una exposición leve al frío y la activación del sistema nervioso simpático (Cypess et al., 2013, 2015). El agonista del receptor adrenérgico & # x03B23 (& # x03B23-AR) puede estimular la termogénesis BAT humana y ayudar en el tratamiento de la obesidad y las enfermedades metabólicas (Cypess et al., 2015). Un ensayo clínico del agonista de & # x03B23-AR, mirabegron, estimuló la actividad metabólica de BAT y aumentó la lipólisis de WAT en sujetos humanos (Baskin et al., 2018). Además de la grasa blanca y marrón, también existe un tercer tipo conocido como grasa beige / brite. Como su nombre lo indica, la grasa brite es la acumulación de adipocitos marrones dentro de los depósitos de grasa blanca. Las células beige tienen la capacidad única de cambiar entre el fenotipo de almacenamiento y gasto energético (Wu et al., 2012). Un estudio de Zhang et al. demostraron que las células madre adiposas blancas derivadas de embriones (eWAsc) tienen un excelente potencial adipogénico beige. El estudio mostró potencial para ampliar la investigación sobre adipocitos humanos (Zhang et al., 2019). También existe una relación funcional entre la angiogénesis y el desarrollo de adipocitos brite / beige. Las condiciones proangiogénicas ayudan en la proliferación de adipocitos beige / brite y el trasplante de adipocitos brite humanos mejora la homeostasis de glucosa sistémica en el modelo de ratones con obesidad inducida por dieta (DIO). Dado que se descubrió que los adipocitos brite mejoran la homeostasis de la glucosa, se podría implicar que tienen beneficios terapéuticos potenciales (Min et al., 2016).

Los adipocitos tienen una propiedad plástica asombrosa, es decir, los adipocitos blancos pueden trans-diferenciarse a adipocitos marrones. De hecho, durante el embarazo y la lactancia, los adipocitos blancos específicos de la glándula mamaria se convierten reversiblemente en células epiteliales productoras de leche (también llamadas adipocitos rosados ​​porque aparecen rosados ​​a nivel macroscópico) y los adipocitos marrones se transdiferencian en células mioepiteliales (células de las glándulas alveolares) ( Figura 1). Una vez finalizado el período de lactancia, los adipocitos rosados ​​se vuelven a convertir en adipocitos blancos y marrones (Morroni et al., 2004 Giordano et al., 2014).

Figura 1. Los adipocitos tienen propiedades plásticas notables. En el escenario habitual, el tejido adiposo consta de adipocitos blancos, marrones y, en ocasiones, beige. La función principal de los adipocitos blancos es almacenar lípidos para cumplir con los requisitos metabólicos del cuerpo, mientras que los adipocitos marrones son necesarios para la termogénesis. Los adipocitos beige tienen la capacidad de alternar entre el almacenamiento y el gasto de energía. Sin embargo, durante ciertas condiciones como la exposición al frío o el ejercicio extenuante, los adipocitos blancos se transdiferencian a adipocitos beige o marrones, mientras que durante el estado de energía positiva cuando hay falta de almacenamiento de lípidos, los adipocitos marrones / beige pueden volver a convertirse en adipocitos blancos para aumentar. las reservas de energía. Durante el embarazo y la lactancia, los adipocitos blancos subcutáneos del tejido mamario se convierten en adipocitos rosados ​​que son básicamente las glándulas secretoras de leche formadas por elementos ricos en lípidos y los adipocitos marrones se transdiferencian en células mioepiteliales de las glándulas mamarias. Todas estas conversiones son reversibles, es decir, después de la lactancia, los adipocitos rosados ​​se vuelven a convertir en adipocitos blancos y marrones.

Las células grasas (adipocitos) se desarrollan a partir de células precursoras de adipocitos (pre-adipocitos) en un proceso llamado adipogénesis que ocurre a lo largo de la vida de un organismo (Billon et al., 2007). La diferenciación de preadipocitos en adipocitos cargados de lípidos está ampliamente estudiada. in vitro. Entre todas las líneas celulares estudiadas, las más ampliamente utilizadas que proporcionan información importante en la regulación de los últimos pasos del desarrollo de adipocitos son 3T3-L1 y 3T3-F422A (Green y Meuth, 1974 Green y Kehinde, 1975). Las células madre embrionarias de ratón (mESC) también proporcionan un sistema alternativo para comprender las primeras etapas de la adipogénesis (Billon et al., 2007). Mediante el uso de estas herramientas biológicas, los investigadores han podido reconocer los factores de transcripción clave involucrados en la adipogénesis y muchos aún están en proceso de ser identificados.


4 EL PAPEL DE LA METILACIÓN DEL ADN

La inactivación del cromosoma X en el ratón proporcionó un modelo temprano de este tipo de mecanismo epigenético que no implicaba ningún reordenamiento del ADN (Ohno et al. 1959 Lyon 1961). El cromosoma X silenciado fue claramente elegido al azar y luego heredado clonalmente en células somáticas, y no hubo evidencia de cambios en la secuencia de ADN en sí. Riggs (1975) y Holliday y Pugh (1975) propusieron que la metilación del ADN podría actuar como una marca epigenética, en parte, para explicar este tipo de inactivación. Los elementos clave de este modelo fueron las ideas de que los sitios de metilación del ADN eran palindrómicos y que distintas enzimas eran responsables de la metilación del ADN no modificado y del ADN ya metilado en una hebra. Se postuló que el primer evento de metilación del ADN sería mucho más difícil que el segundo una vez que se modificó la primera hebra, sin embargo, la hebra complementaria se modificaría rápidamente en el mismo sitio palindrómico. Una marca de metilación del ADN presente en una hebra parental se copiaría en la hebra hija después de la replicación, lo que da como resultado una transmisión fiel del estado metilado a la siguiente generación. Poco después, Bird aprovechó el hecho de que el principal objetivo de metilación en animales es la secuencia CpG (Doskocil y Sorm 1962) para introducir el uso de enzimas de restricción sensibles a la metilación como una forma de detectar el estado de metilación del ADN. Estudios posteriores (Bird y Southern 1978 Bird 1978) demostraron entonces que los sitios CpG endógenos estaban completamente sin metilar o completamente metilados. Se confirmaron así las predicciones del modelo, estableciendo un mecanismo de transmisión epigenética de la marca de metilación a través de la propagación semiconservativa del patrón de metilación.

En los años posteriores a estos descubrimientos, se ha prestado mucha atención a los patrones endógenos de metilación del ADN, la posible transmisión de estos patrones a través de la línea germinal, el papel de la metilación del ADN en el silenciamiento de la expresión génica, los posibles mecanismos de iniciación o inhibición de la metilación. en un sitio completamente no metilado, y la identificación de las enzimas responsables de la metilación de novo y del mantenimiento de la metilación en sitios ya metilados. También ha habido un gran interés en los posibles mecanismos por los cuales se elimina el grupo metilo en los residuos de citosina metilada (o 5mC en sí), algo que ocurre temprano en el desarrollo y en la línea germinal. Evidentemente, la medida en que la metilación del ADN puede ser una marca epigenética conservada a través de la línea germinal está determinada por los sitios que sobreviven a los eventos de desmetilación. Aunque gran parte de la metilación del ADN observada en los vertebrados está asociada con secuencias repetitivas y retrovirales y puede servir para mantener estas secuencias en un estado permanentemente silencioso, no puede haber duda de que en muchos casos esta modificación proporciona la base para la transmisión epigenética de la actividad génica. estado. Esto se demuestra más claramente en loci impresos (Cattanach y Kirk 1985) como el ratón o el ser humano. Igf2 / H19 locus, en el que un alelo está marcado por la metilación del ADN, que a su vez controla la expresión de ambos genes (Bell y Felsenfeld 2000 Hark et al. 2000 Kanduri et al. 2000).

Al mismo tiempo, estaba claro que este no podía ser el único mecanismo de transmisión epigenética de información. Por ejemplo, como se señaló en la Sección 2, la variedad de efectos de posición se había observado muchos años antes en Drosophila, un organismo que tiene niveles extremadamente bajos de metilación del ADN. Además, en los años siguientes, Drosophila genetistas habían identificado el Polycomb y Tritórax grupos de genes, que parecían estar implicados en el "bloqueo" permanente del estado de actividad, ya sea activado o desactivado, respectivamente, de grupos de genes durante el desarrollo. El hecho de que estos estados se transmitieran de manera estable durante la división celular sugirió un mecanismo epigenético subyacente.


Edad del padre, estilo de vida asociado con defectos de nacimiento

Un creciente cuerpo de investigación está revelando asociaciones entre los defectos de nacimiento y la edad del padre, el consumo de alcohol y los factores ambientales, dicen los investigadores del Centro Médico de la Universidad de Georgetown. Dicen que estos defectos son el resultado de alteraciones epigenéticas que pueden afectar potencialmente a varias generaciones.

El estudio, publicado en el Revista estadounidense de células madre, sugieren que ambos padres contribuyen al estado de salud de su descendencia, una conclusión de sentido común que la ciencia recién ahora comienza a demostrar, dice la investigadora principal del estudio, Joanna Kitlinska, PhD, profesora asociada de bioquímica y biología molecular y celular.

"Sabemos que el entorno nutricional, hormonal y psicológico proporcionado por la madre altera permanentemente la estructura de los órganos, la respuesta celular y la expresión genética de su descendencia", dice.

"Pero nuestro estudio muestra que lo mismo ocurre con los padres: su estilo de vida y la edad que tiene pueden reflejarse en moléculas que controlan la función de los genes", dice. "De esta manera, un padre puede afectar no solo a su descendencia inmediata, sino también a las generaciones futuras".

Por ejemplo, a un recién nacido se le puede diagnosticar un trastorno del espectro alcohólico fetal (FASD), aunque la madre nunca haya consumido alcohol, dice Kitlinska. "Hasta el 75 por ciento de los niños con FASD tienen padres biológicos que son alcohólicos, lo que sugiere que el consumo paterno de alcohol antes de la concepción afecta negativamente a su descendencia".

El informe es una revisión de la evidencia, humana y animal, publicada hasta la fecha sobre el vínculo entre los padres y la programación epigenética hereditaria.

Entre los estudios revisados ​​se encuentran los que encuentran:

  • La edad avanzada de un padre se correlaciona con tasas elevadas de esquizofrenia, autismo y defectos de nacimiento en sus hijos
  • Una dieta limitada durante la preadolescencia de un padre se ha relacionado con un riesgo reducido de muerte cardiovascular en sus hijos y nietos.
  • La obesidad paterna está relacionada con el agrandamiento de las células grasas, cambios en la regulación metabólica, diabetes, obesidad y desarrollo de cáncer cerebral.
  • El estrés psicosocial en el padre está relacionado con rasgos de comportamiento defectuosos en su descendencia y
  • El consumo paterno de alcohol conduce a una disminución del peso al nacer del recién nacido, una marcada reducción del tamaño general del cerebro y un deterioro de la función cognitiva.

"Este nuevo campo de la epigenética paterna heredada debe organizarse en recomendaciones y cambios de estilo de vida clínicamente aplicables", dice Kitlinska. "Y para comprender realmente las influencias epigenéticas de un niño, debemos estudiar la interacción entre los efectos maternos y paternos, en lugar de considerar cada uno de ellos de forma aislada".


Epigenética & # 8211 It & # 8217s no solo genes que nos hacen

Vistazo rápido: En su sentido moderno, la epigenética es el término utilizado para describir la herencia por mecanismos distintos a la secuencia de ADN de los genes. Puede aplicarse a las características transmitidas de una célula a sus células hijas en la división celular y a los rasgos de un organismo completo. Funciona a través de etiquetas químicas agregadas a los cromosomas que, en efecto, activan o desactivan los genes.

Los investigadores que estudian la lombriz intestinal microscópica Caenorhabditis elegans descubrieron recientemente un conjunto de mutaciones que extendieron la vida útil normal de las lombrices de 2-3 semanas hasta en un 30%. Esto fue emocionante, sobre todo porque los descubrimientos en animales como los gusanos redondos a veces pueden ayudarnos a comprender procesos como el envejecimiento en los seres humanos. Sin embargo, este no fue el final de la historia, ya que los investigadores encontraron que los descendientes de los gusanos redondos de larga vida también podrían vivir más de lo normal, incluso si solo heredaran la versión no mutada de los genes de sus padres. Esto no parece tener sentido al principio, seguramente características como el color del cabello, la altura e incluso el tiempo que nosotros o un gusano microscópico podríamos vivir están presentes en la secuencia de ADN de los genes que heredamos de nuestros padres. Entonces, ¿cómo podemos resolver el enigma de cómo los gusanos redondos heredaron la característica de larga duración, sin heredar la secuencia de ADN que la causó inicialmente? La respuesta es la epigenética.

No está todo en tu ADN

En pocas palabras, la epigenética es el estudio de características o "fenotipos" que no implican cambios en la secuencia del ADN y los gusanos redondos de larga vida son solo uno de los muchos ejemplos. Otros, como veremos a continuación, incluyen cómo las abejas melíferas reinas y obreras pueden parecer tan diferentes a pesar de ser genéticamente idénticas, cómo el hambre en las poblaciones humanas puede afectar la salud y la longevidad de la próxima generación, por qué todos los gatos carey son hembras e incluso cómo nosotros todos se desarrollan a partir de una sola célula (un óvulo fertilizado) para terminar con cuerpos que contienen muchos tipos diferentes de células especializadas, pero todas contienen los mismos genes y la misma secuencia de ADN.

Entonces, ¿qué es la epigenética?

Otra forma de ver la epigenética es así, mientras que la genética tradicional describe la forma en que las secuencias de ADN en nuestros genes se transmiten de una generación a la siguiente, la epigenética describe la transmisión de la forma en que se utilizan los genes. Para hacer una analogía con la computadora, piense en la epigenética como metadatos, información que describe y ordena los datos subyacentes. Si posee un reproductor MP3, por ejemplo, contendrá una gran cantidad de datos, los archivos MP3. Piense en estos como análogos a los genes. Pero probablemente también tendrá listas de reproducción o puede reproducir pistas por artista o género. Esta información, lista de reproducción, artista, género, etc. son metadatos. Determina qué pistas se reproducen y en qué orden, y esto es lo que la epigenética es para la genética. Es un conjunto de procesos que afectan qué genes se activan o "expresan", como dirían los biólogos moleculares.

¿Cómo funciona la epigenética?

Entonces, la epigenética se trata de cómo se expresan y usan los genes, en lugar de la secuencia de ADN de los genes mismos, pero ¿cómo funciona esto? Muchos investigadores han estado estudiando la epigenética durante las últimas décadas y actualmente es un área de intensa actividad investigadora. Sabemos que una parte de cómo funciona la epigenética es agregar y eliminar pequeñas etiquetas químicas al ADN. Puede pensar en estas etiquetas como notas adhesivas que resaltan genes particulares con información sobre si deben activarse o desactivarse. De hecho, la etiqueta química en cuestión se llama grupo metilo. (ver diagrama 1) y se utiliza para modificar una de las cuatro bases o “letras químicas”, A, C, T y G, que componen el código genético de nuestro ADN. La letra que está etiquetada es C o citosina y cuando está modificada o metilada se llama 5-metil citosina. Los grupos metilo se agregan al ADN mediante enzimas llamadas ADN metil transferasas (DNMT).

Diagrama 1. Dos etiquetas químicas, grupos metilo y acetilo que son fundamentales para los fenómenos epigenéticos y la estructura química de la citosina y la 5-metil citosina en el ADN. La parte pentagonal de la molécula forma la "columna vertebral" continua del ADN. Solo se muestra una de las dos hebras de ADN que forman la conocida doble hélice.

El estado de la abeja reina está determinado en parte por menos etiquetas de metilo

En la mayoría de los casos, más Cs metilados en el ADN de un gen hacen que el gen se apague. Las abejas melíferas nos brindan un buen ejemplo de cómo esto puede funcionar. Las abejas obreras y la reina tienen cuerpos muy diferentes; la reina es mucho más grande, de vida más larga, tiene un abdomen agrandado y pone muchos miles de huevos, mientras que las obreras más pequeñas son estériles pero tienen habilidades complejas de alimentación y comunicación. A pesar de esto, la reina y las obreras de una colmena son hembras y genéticamente idénticas. La pista de cómo ocurre esto radica en la jalea real, una secreción que se alimenta a algunas larvas en desarrollo y que hace que estas larvas se conviertan en reinas en lugar de obreras. Volveremos a la jalea real y sus propiedades para hacer reinas más adelante, pero una fascinante investigación mostró que si la cantidad del grupo metilo que agrega la enzima DNMT se reducía artificialmente en las larvas de abeja, entonces las larvas se convertían en reinas, incluso si no fueron alimentados con jalea real. Por lo tanto, el cambio entre reina y obrera puede cambiarse por la abundancia de etiquetas de metilo en el ADN de las larvas de abejas. Menos etiquetas de metilo conducen a la activación de un gen o genes especiales en las larvas en desarrollo, lo que resulta en el desarrollo de las larvas en reinas y no en obreras.

Las etiquetas en las colas también operan interruptores de genes

Sin embargo, las etiquetas de metilo de ADN son solo una parte de la historia. En las células de todas las plantas y animales, el ADN está empaquetado o envuelto en nucleosomas donde la doble hélice del ADN se envuelve alrededor de un núcleo central de proteína (ver Diagrama 2). Alrededor de 150 letras de ADN (o pares de bases) se envuelven alrededor de cada nucleosoma, y ​​esto ayuda a empaquetar los 3 mil millones de pares de bases del código genético en cada una de nuestras células. Los nucleosomas son demasiado pequeños para verlos con microscopios convencionales, pero los biólogos usan una técnica llamada difracción de rayos X para determinar la forma y organización de objetos como los nucleosomas, y en 1997 esta técnica reveló la hermosa estructura de los nucleosomas a alta resolución - ver (http : //www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do? structureId = 1aoi).

Diagrama 2. La conocida doble hélice de ADN (azul) está envuelta alrededor de nucleosomas (cilindros grises) en las células. La cadena de nucleosomas se puede enrollar en un filamento más grueso, llamado fibra de 30 nm, y este se puede enrollar aún más en una fibra de cromatina aún más gruesa. Cuando los genes se activan, sus nucleosomas se desenrollan más como la fibra de 10 nm.

Los nucleosomas son compactos, pero los extremos o “colas” de las proteínas que componen el nucleosoma, que se llaman histonas, sobresalen de la estructura del nucleosoma que de otro modo sería compacta. Al igual que las etiquetas de metilo en el ADN, también se pueden agregar pequeñas etiquetas químicas a estas colas de histonas (ver Diagrama 3). Dos de las etiquetas químicas que se agregan a estas colas son los grupos acetilo y los grupos metilo. Se pueden agregar metilo, acetilo y algunos otros tipos de etiquetas a las colas en una gran cantidad de combinaciones y esto afecta si un gen subyacente está encendido o apagado. De hecho, los genes pueden desactivarse de inmediato (esto se denomina silenciamiento), activarse por completo o en algún punto intermedio mediante las etiquetas de metilo de ADN y las etiquetas de cola de histonas. La combinación de etiquetas de ADN e histonas también puede afectar la facilidad con que se activa o desactiva un gen.

Diagrama 3. Se pueden agregar etiquetas químicas a las "colas" de las proteínas histonas que forman los nucleosomas. Cilindro gris, nucleosoma, líneas negras curvas, colas de histonas, círculos verdes, etiquetas de metilo, triángulos rojos, etiquetas de acetilo, hexágonos malva, otros tipos de etiquetas.

Cuando las células se dividen

Cuando las células se dividen, la secuencia completa de ADN de la célula original (3 mil millones de pares de bases contenidos en 23 pares de cromosomas en una célula humana) se duplica para que ambas células hijas reciban una copia exacta. ¿Qué sucede, podría preguntar, con todas esas etiquetas epigenéticas? Sabemos desde hace algún tiempo que las etiquetas de ADN-metilo también se copian, por lo que ambas células hijas tienen el mismo patrón de metilación del ADN. Ahora sabemos que el patrón de las etiquetas de histonas también se duplica en su mayoría a medida que las células se dividen, aunque actualmente esto se comprende menos. Sin embargo, la división celular también es un momento en el que las etiquetas epigenéticas se pueden cambiar más fácilmente.

Regreso del gusano longevo

Justo al principio nos encontramos con la historia de los gusanos microscópicos de larga vida que transmitieron su longevidad a su descendencia, incluso si la descendencia individual no heredaba el gen variante (mutación) que originalmente causó la vida útil prolongada. Ahora estamos en condiciones de explicar este resultado aparentemente extraño. En la mayoría de los casos, los genes contienen la información para producir una molécula de proteína, y las moléculas de proteína pueden ser enzimas que llevan a cabo reacciones químicas en la célula o partes de la estructura de la propia célula. Resulta que los genes que fueron mutados en el estudio del gusano producen proteínas que trabajan juntas para agregar una etiqueta de metilo a los nucleosomas. Esta etiqueta es un interruptor de encendido. Cuando uno o más de los genes mutaron, esta etiqueta estaba ausente y varios genes que deberían estar encendidos, incluidos algunos involucrados en el envejecimiento, se desactivaron y los gusanos tuvieron una vida útil más larga. Lo inesperado es que se pensaba que las etiquetas epigenéticas se borraban o restablecían por completo durante la formación del esperma y el óvulo, por lo que, a diferencia de los genes mismos, no deberían transmitirse a la siguiente generación. Pero este resultado y otras investigaciones que muestran que este no es siempre el caso y que, a veces, el patrón de etiquetas epigenéticas se transmite.

Cómo hacer una reina

El hecho de que una larva de abeja se convierta en obrera o en reina depende de un interruptor epigenético, y este interruptor parece ser "activado" por la jalea real. Pero, ¿qué tiene la jalea real que lleva a una larva que de otro modo se convertiría en trabajadora, en reina? La respuesta radica en comprender que la célula revisa constantemente las etiquetas químicas individuales que se agregan a las colas de histonas de los nucleosomas. Las etiquetas de acetilo se agregan mediante enzimas llamadas histonas acetil transferasas y se eliminan o borran mediante un segundo grupo de enzimas llamadas histonas desacetilasas (HDAC). Ambas enzimas están presentes en la mayoría de las células y esto permite que los genes se activen o desactiven con el tiempo.

Más etiquetas de acetilo ayudan a entregar el estado de abeja reina

Recientemente, los investigadores se propusieron identificar compuestos en la jalea real que podrían alterar este proceso, y lo que encontraron fue algo conocido como inhibidor de HDAC. Este era un compuesto químico relativamente simple que está presente en la jalea real y que detiene la acción de las enzimas HDAC que normalmente eliminan las etiquetas de acetilo de las histonas. Esto da como resultado una acumulación de etiquetas de acetilo en las células de los embriones de abeja y, al igual que la reducción de los grupos metilo del ADN descrita anteriormente, se cree que activa los genes clave necesarios para el desarrollo de una reina. Sin el inhibidor de HDAC en la jalea real, las larvas siguen un conjunto "predeterminado" de instrucciones genéticas y se convierten en trabajadoras.
Los inhibidores de HDAC no solo son importantes para las abejas reinas, sino que también forman parte de un número pequeño pero creciente de medicamentos útiles desde el punto de vista médico que se dirigen a las etiquetas epigenéticas y que son útiles en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Además, las HDAC también tienen un papel en la forma en que nuestros cerebros forman recuerdos, y los fármacos novedosos que afectan la acetilación de histonas pueden tener un papel en el futuro en el tratamiento del deterioro de la memoria en pacientes de edad avanzada.

El medio ambiente y la epigenética

Hemos visto cómo la diferencia entre una abeja reina y obrera está determinada por la exposición a una sustancia química que altera directamente las etiquetas epigenéticas, como los grupos acetilo, pero hay ejemplos en los que la nutrición u otros aspectos del medio ambiente afectan a las poblaciones humanas de una manera que pueda explicarse. por la epigenética? Obviamente, no podemos hacer experimentos con poblaciones humanas como podemos con gusanos microscópicos o abejas, pero a veces la historia humana o los fenómenos naturales lo hacen por nosotros. Un ejemplo de ello es lo que se conoce como el invierno del hambre holandés. En el último año de la Segunda Guerra Mundial en Europa, un embargo de alimentos impuesto por las fuerzas de ocupación alemanas a la población civil de los Países Bajos resultó en una hambruna severa, coincidiendo con un invierno particularmente duro. Aproximadamente 20.000 personas murieron de hambre debido a que las raciones cayeron por debajo de las 1000 kilocalorías por día. A pesar del caos de la guerra, la atención médica y los registros permanecieron intactos, lo que permitió a los científicos estudiar posteriormente el efecto de la hambruna en la salud humana. Lo que encontraron fue que los niños que estaban en el útero durante la hambruna experimentaron un aumento de por vida en sus posibilidades de desarrollar varios problemas de salud en comparación con los niños concebidos después de la hambruna. El período más sensible para este efecto fueron los primeros meses de embarazo. Por lo tanto, algo parece suceder temprano en el desarrollo en el útero que puede afectar al individuo por el resto de su vida.

Los efectos epigenéticos a veces pueden transmitirse a los nietos.

Aún más sorprendente, algunos datos parecen sugerir que los nietos de mujeres que estaban embarazadas durante el invierno del hambre experimentan algunos de estos efectos. Por lo que ya hemos discutido, esto sugiere fuertemente un mecanismo epigenético. De hecho, la investigación con las familias holandesas de Hunger Winter continúa, y un estudio reciente que analiza un gen IGF2 encontraron niveles más bajos de la etiqueta de metilo en el ADN de este gen en personas expuestas a la hambruna antes de nacer. A pesar de que IGF2 puede no estar involucrado en el aumento del riesgo de mala salud en estas personas, muestra que los efectos epigenéticos (es decir, la reducción del número de etiquetas de metilo en genes particulares) que se producen antes del nacimiento pueden durar muchas décadas. Los estudios en animales también han encontrado que la dieta de la madre puede tener efectos sobre su descendencia. Por ejemplo, alimentar a las ovejas con una dieta que carece de los tipos de alimentos necesarios para producir grupos metilo conduce a crías con patrones alterados de metilación del ADN y que tienen tasas más altas de lo esperado de ciertos problemas de salud.

Epigenética e impronta, por qué los genes de mamá y papá no siempre son equivalentes

Todos tenemos 23 pares de cromosomas en nuestras células. Para cada par, uno vino de la madre y otro del padre. Por lo tanto, heredamos una copia de cada gen de cada padre y generalmente asumimos que la función del gen no depende de qué padre proviene. Sin embargo, para los genes impresos las cosas son diferentes. Para estos genes, la copia materna o paterna del gen está activa, mientras que la otra se mantiene en silencio. Hay al menos 80 genes impresos en humanos y ratones, muchos de los cuales están involucrados en el crecimiento del embrión o la placenta. ¿Cómo se puede apagar una copia de un gen mientras se enciende la otra copia en la misma celda? La respuesta es la epigenética. Probablemente el gen impreso más estudiado es IGF2(véase más arriba). Una parte de IGF2 funciona como un interruptor. Si el ADN está metilado aquí, el IGF2 el gen puede expresarse. El interruptor solo está metilado en la copia del gen de papá y, por lo tanto, solo esta copia se expresa, mientras que la copia materna está en silencio. Se cree que este interruptor se establece en los gametos (óvulos y espermatozoides), por lo que desde el principio, los genes recibidos de mamá y los de papá se etiquetan de manera diferente con etiquetas epigenéticas y, por lo tanto, no son equivalentes.

Impresión y trastornos mentales

Los síndromes de Angelmann y Prader-Willi son dos afecciones genéticas distintas con síntomas diferentes, ambos causados ​​por la pérdida de una parte del cromosoma 15. Los niños que heredan una copia de este cromosoma defectuoso desarrollan el síndrome de Angelmann o Prader-Willi, a pesar de tener una copia normal de el cromosoma de su otro padre. Entonces, ¿cómo la misma mutación (pérdida de parte del cromosoma 15) conduce a estas dos condiciones diferentes? La respuesta radica en el descubrimiento de que esta pieza particular del cromosoma 15 contiene una serie de genes que están impresos, por lo que solo se expresa la copia paterna o materna de estos genes, cuál de los dos síndromes aparece depende de si la deleción fue materna o cromosoma heredado por el padre. Cuando el cromosoma defectuoso se hereda de papá, no hay una copia funcional de los genes impresos que están desactivados en el cromosoma 15 materno y el resultado es el síndrome de Angelmann y viceversa para el síndrome de Prader-Willi. Esto es bastante diferente a la mayoría de las afecciones genéticas, como la fibrosis quística, donde un efecto sobre el desarrollo o la salud solo se observa cuando un gen o genes mutados se heredan de ambos padres.

Niños versus niñas, cómo desconectar un cromosoma completo

Un poco de genética que la mayoría conocemos es lo que hace que un niño sea un niño y una niña una niña. Son los cromosomas X e Y. Al comienzo de nuestra existencia, cada uno de nosotros recibió un cromosoma X de nuestras mamás a través del óvulo, y mientras que las niñas recibieron otro cromosoma X de sus papás, a través del esperma, los niños obtuvieron un cromosoma Y. El cromosoma Y en las células de un embrión masculino lo dirige a convertirse en un niño, mientras que con dos cromosomas X y ningún cromosoma Y, el embrión femenino se convierte en una niña. Ahora, puede notar que hay un desequilibrio aquí. Todos tenemos dos de cada uno de los demás cromosomas, pero para los cromosomas sexuales (X e Y) las niñas tienen dos X, mientras que los niños solo tienen una X (y una Y). Mientras que el cromosoma Y contiene pocos genes, en su mayoría involucrados en la "masculinidad", el cromosoma X contiene bastantes genes involucrados en procesos importantes como la visión del color, la coagulación de la sangre y la función muscular. Para igualar la "dosis" de genes del cromosoma X entre las células masculinas y femeninas, se desconecta un cromosoma X completo en las células femeninas. Esto se llama inactivación del cromosoma X y ocurre muy temprano en el útero. En este proceso, las células apagan aleatoriamente el cromosoma X paterno o materno, de modo que cuando nace una niña, su cuerpo es una mezcla o quimera de células en las que el cromosoma X materno o paterno está apagado. La forma en que esto sucede involucra el tipo de etiquetas epigenéticas que hemos discutido y se sabe desde hace décadas que las células femeninas contienen un cromosoma X muy compacto llamado cuerpo de Barr que se puede ver bajo el microscopio, y este es el cromosoma X inactivo. .

El caso del gato carey

Probablemente todos estemos familiarizados con los gatos carey y sus pelajes moteados con manchas de pelaje naranja y negro. ¡Lo que quizás no sepas es que casi todos los gatos con este tipo de pelaje son hembras! La razón de esto es que un gen para el color del pelaje se encuentra en el cromosoma X del gato. Hay dos versiones de este gen, llamadas "O" y "o", una da pelirrojo y la otra negra. Dos copias de la misma versión en una gata dan como resultado un pelaje rojo o negro, respectivamente, pero una copia de cada una da un efecto de carey. Esto se debe a la inactivación del cromosoma X. La piel de estos gatos está compuesta por parches de células donde el cromosoma X materno o paterno está inactivo. Esto da como resultado una piel con el gen O activado y o silenciado en algunos parches (pelaje naranja) y el gen o encendido y O silenciado en otros parches (pelaje negro), de ahí el patrón de carey. Dado que los gatos machos solo tienen un cromosoma X y no tienen inactivación del cromosoma X, son de color naranja o negro por todas partes.

Herencia epigenética, ¿se pueden transmitir los estados epigenéticos de una generación a la siguiente?

Como hemos visto en el ejemplo de las lombrices intestinales, los efectos epigenéticos (en este caso, la vida útil prolongada) a veces pueden transmitirse de una generación a la siguiente, aunque los efectos solo parecen durar unas pocas generaciones. ¿Hay ejemplos en los que los efectos epigenéticos se transmitan a las generaciones posteriores en humanos u otros mamíferos? Existe alguna evidencia de que los efectos del invierno holandés del hambre afectaron a los nietos de mujeres que estaban embarazadas durante la hambruna. De manera similar, en un estudio de una población del norte de Suecia del siglo XIX que pasó por ciclos de hambruna y abundancia, la cantidad de alimentos disponibles parece haber afectado la salud y longevidad de la próxima generación.

El color del cabello en el ratón se puede determinar mediante un efecto epigenético.

Quizás el ejemplo más conocido de efectos epigenéticos transgeneracionales lo proporciona el ratón. Agutí gene. Este gen controla el color del cabello y se enciende en el momento justo en las células del folículo piloso para producir una franja amarilla en los pelos que de otro modo serían oscuros, lo que da como resultado lo que se llama un pelaje agutí. Pero los ratones con una variante particular del Agutí gen llamado Avy tienen pelajes que oscilan entre el amarillo y el patrón oscuro normal (agutí) de los ratones de tipo salvaje. Los ratones amarillos también se vuelven obesos y sufren otros problemas de salud. Entonces el Avy gen parece tener un efecto variable (de hecho, el Avy representa Amarillo variable). Cómo funciona esto ha desconcertado a los genetistas durante años, pero ahora podemos reconocer esto como un efecto epigenético. El pelaje amarillo se produce porque Avy versión de la Agutí El gen tiene controles defectuosos y está encendido todo el tiempo. Sin embargo, las etiquetas de metilo a menudo se agregan a la secuencia de ADN de control defectuosa y esto tiende a apagar el gen, lo que da como resultado un pelaje agutí moteado u oscuro en ratones individuales. Cachorros nacidos de madres con Avy El color de los genes varía de amarillo a oscuro, pero la proporción depende del color del pelaje de las camadas madres de hembras oscuras (agutí) que tienen más probabilidades de contener crías oscuras. Además, se observa una mayor proporción de descendencia oscura si tanto la madre como la abuela tienen la coloración oscura. Entonces, la coloración agutí, que se determina epigenéticamente (por el número de etiquetas de metilo en el Avy gen) puede, hasta cierto punto, transmitirse de una generación a la siguiente.

Los óvulos y los espermatozoides no suelen "trasladar" los efectos epigenéticos

Aunque podemos encontrar casos en los que los efectos epigenéticos aparentemente duran de padres a hijos, no suele ser el caso y casi todos los interruptores o marcas epigenéticas se restablecen en las células germinales (óvulos y espermatozoides) y en las etapas más tempranas del desarrollo de una enfermedad. embrión. De hecho, si este no fuera el caso, el sorprendente desarrollo de un óvulo fertilizado en una criatura completamente formada sería imposible.

Pasar de un óvulo fertilizado a un ser humano completamente formado, todo está en el genoma (epi)

Hasta ahora hemos descrito algunos casos específicos de regulación epigenética, pero ahora sabemos que la epigenética en su sentido amplio (cómo se expresan y usan los genes, en lugar de la secuencia de ADN de los genes mismos) es fundamental para la forma en que un óvulo fertilizado puede eventualmente dan lugar a un organismo completo y cómo las células de, digamos su piel, siguen siendo células de la piel y son diferentes de las células del cerebro, a pesar de contener exactamente los mismos genes. Poco después de la fertilización, un embrión humano en desarrollo consiste en una bola de células llamadas células madre embrionarias. Cada una de estas células tiene la capacidad de dar lugar a cualquiera de los tipos de células del cuerpo a medida que crece el embrión (por ejemplo, células del cerebro, células de la piel o células sanguíneas). Por el contrario, nueve meses después, cuando nace un bebé, la mayoría de las células que componen su cuerpo están comprometidas a ser un tipo específico de célula con funciones específicas. Entonces, a medida que las células se dividen, la bola de células madre embrionarias se convierte gradualmente en todos los tipos de células y estructuras del bebé a término. Para que esto suceda, miles de genes deben activarse o desactivarse en los momentos adecuados y en las células adecuadas a medida que crece el embrión. Por ejemplo, los genes que producen la proteína queratina fibrosa que le da a nuestra piel su fuerza, solo se activan en las células de la piel y no en el cerebro en desarrollo, y los genes necesarios para que las células cerebrales se desarrollen y establezcan sus interconexiones están activados en el cerebro pero no en la piel.

Durante el desarrollo, los genes deben "encenderse" y "apagarse". Las etiquetas epigenéticas ayudan con esto

Un área muy grande de investigación en la actualidad se refiere a cómo funciona la activación y desactivación de todos estos genes, y una gran parte de este proceso utiliza las etiquetas químicas epigenéticas, especialmente las etiquetas de acetil y metilhistonas. Para que esas células madre embrionarias puedan dar lugar a todos los demás tipos de células, sus interruptores epigenéticos se restablecen (casi) por completo en comparación con las células adultas. He puesto "casi" entre paréntesis, como sabemos por los genes impresos y la herencia epigenética transgeneracional, que hay excepciones.

Epigenética, la oveja Dolly y sus amigos

En febrero de 1997, una oveja llamada Dolly se convirtió en el ejemplo más famoso de su especie, e incluso se convirtió brevemente en una celebridad de la televisión. La razón de su fama es que fue el primer mamífero en ser "creado" por un proceso llamado transferencia nuclear de células somáticas, o en otras palabras, el primer clon creado por el hombre (hecho por el hombre para diferenciarse de los gemelos idénticos, que son naturales clones). El proceso que condujo a su nacimiento requirió un ovocito maduro (un óvulo no fertilizado) de una oveja hembra y una célula ordinaria de la ubre de una segunda oveja. Primero se extrajo el núcleo (la parte que contiene el ADN) del ovocito. Esto se hizo utilizando un microscopio especial, ya que aunque los ovocitos son bastante grandes en comparación con otras células, todavía son demasiado pequeños para verlos a simple vista. Luego, el núcleo de la célula de la ubre se insertó en el ovocito enucleado. Así, Dolly tuvo tres “madres”: la donante del ovocito, la donante de la célula de la ubre y la oveja que llevó el embrión en desarrollo a término. Ningún padre estuvo involucrado. Aunque este proceso fue, y sigue siendo, muy ineficaz, fue la primera prueba de que los genes de una célula de mamífero adulta pueden ser "reprogramados epigenéticamente" al estado de las células madre embrionarias que pueden convertirse en cualquier otro tipo de célula. Posteriormente, el mismo proceso se ha aplicado a otras especies y puede tener usos médicos en la generación de células que podrían reparar tejidos dañados por lesiones o enfermedades.

Resumen: el epigenoma y el proyecto ENCODE - el "Gran Colisionador de Hadrones" de la Biología

Mientras que el término "genoma" se refiere a la secuencia completa de ADN de un organismo (tres mil millones de letras para los humanos), el epigenoma se refiere al patrón completo de modificaciones epigenéticas en todos los genes, incluidas las etiquetas de ADN de metilo, las etiquetas de histona de metilo, acetilhistona etiquetas y otras etiquetas químicas que no hemos mencionado, en cada tipo de célula de un organismo. Esto representa una cantidad de información casi inimaginable, empequeñeciendo incluso el proyecto del genoma humano. Sin embargo, el conocimiento del epigenoma es esencial para responder completamente a algunas de las preguntas más importantes de la biología, como: ¿cómo pasamos de una bola de células idénticas a un organismo completo? ¿Por qué envejecemos? y ¿cómo podemos comprender mejor enfermedades como el cáncer? No es de extrañar, entonces, que la epigenética y el epigenoma sean un gran campo de investigación. Parte de la investigación en este campo está abarcada por el proyecto ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), una empresa en curso para identificar patrones de etiquetas epigenéticas en muchos tipos diferentes de células para todo el genoma humano (http://genome.ucsc.edu). /CODIFICAR/). El proyecto ENCODE a veces se compara con el Gran Colisionador de Hadrones o LHC en Suiza. El LHC es el equipo científico más grande jamás construido y los experimentos que los físicos realizan con él tienen como objetivo sondear los detalles fundamentales de la materia que compone nuestro Universo. Aunque los biólogos no tienen (o necesitan) un equipo tan espectacular para su investigación, el esfuerzo por examinar la complejidad del epigenoma humano se ha comparado con el proyecto LHC debido a su escala, complejidad y la cantidad de información que se está creando. .

Errores epigenéticos

La epigenética es un área donde nuestro conocimiento científico está aumentando rápidamente. Una cosa que los científicos han descubierto es que los errores epigenéticos son comunes en enfermedades como el cáncer y en el envejecimiento de las células. Como resultado, los científicos están desarrollando medicamentos que se dirigen a los epigenomas defectuosos y uno de los primeros ejemplos es el uso de inhibidores de HDAC, similar al compuesto que se encuentra en la jalea real. A partir del estudio de patrones extraños de herencia como la impronta genética, el amarillo / agutí Avy ratón, la población de gatos carey completamente hembras y otros fenómenos relacionados, los biólogos han descubierto una capa completamente nueva de información que se encuentra "encima" de la secuencia de ADN de nuestros genes. Estos nuevos descubrimientos explican estas desconcertantes observaciones anteriores, pero también tienen un gran potencial para nuevos conocimientos y tratamientos para las enfermedades humanas.


Los investigadores descubren un epigenoma espermático defectuoso que conduce a la infertilidad masculina

Semen humano teñido para pruebas de calidad del semen en el laboratorio clínico. Crédito: Bobjgalindo / Wikipedia

Una de cada ocho parejas tiene problemas para concebir, y casi una cuarta parte de esos casos son causados ​​por infertilidad masculina inexplicable. Durante la última década, la investigación ha relacionado esa infertilidad con espermatozoides defectuosos que no "desalojan" del ADN a las proteínas llamadas histonas durante el desarrollo. Sin embargo, los mecanismos detrás de ese desalojo y dónde está sucediendo esto en el ADN del esperma siguen siendo controvertidos y poco claros.

Ahora, los investigadores de Penn Medicine muestran, utilizando nuevas herramientas de secuenciación de ADN de todo el genoma, las ubicaciones genéticas precisas de esas histonas retenidas, así como un gen clave que las regula. Los hallazgos fueron publicados en Célula de desarrollo.

Yendo un paso más allá, los investigadores crearon un nuevo modelo de ratón con una versión mutada del gen, Gcn5, que permite a los investigadores seguir de cerca los defectos en los espermatozoides desde las primeras etapas del desarrollo de los espermatozoides hasta la fertilización y así sucesivamente. Este es un importante paso adelante, ya que podría conducir a una mejor comprensión no solo de la infertilidad en los hombres, y las formas de revertirla potencialmente, sino también de las mutaciones epigenéticas sospechadas que se transmiten al embrión de los hombres de forma natural o mediante fertilización in vitro.

La epigenética, los factores que influyen en la genética de un organismo que no están codificados en el ADN, juegan un papel importante en la formación de espermatozoides y óvulos.

"Para los hombres que tienen infertilidad inexplicable, todo puede parecer normal para los médicos: recuento normal de semen, motilidad normal. Sin embargo, aún pueden tener problemas para concebir", dijo la primera autora Lacey J. Luense, Ph.D., investigadora asociada en el Laboratorio del estudio, autora principal, Shelley L. Berger, Ph.D., profesora de la Universidad Daniel S. Och en los departamentos de Biología y Biología Celular y del Desarrollo, y directora del Instituto de Epigenética Penn. "One explanation for persistent problems is histones being in the wrong location, which may affect sperm and then early development. Now, we have a really good model to study what happens when you don't get rid of the histones appropriately in the sperm and what that may look like in the embryo."

Healthy sperm lose 90 to 95 percent of histones, the main proteins in chromatin that package DNA and turn genes on and off, and replace them with protamines, which are smaller proteins able to properly pack the DNA into tiny sperm. Given the role of retained histones in infertility and embryonic development, there is great interest in determining the genomic locations so they could potentially be utilized for further study and ultimately treatment.

Past studies have produced conflicting results on the whereabouts of histones. A technology known as MNase-sequencing that uses an enzymatic reaction to pinpoint location has placed the retained histones on important gene promotors. Other studies with the same approach found histones at DNA repeats and placed in so-called "gene deserts," where they play less of a role in regulation.

"There has been controversy in the field trying to understand these discrepant data," Luense said. "In this new study, we found that both of these previously described models are correct. We find histones on genes that appear to be important for embryo development, but we also find them at repetitive elements, places that do need to be turned off and to prevent expression of these regions in the embryo."

The researchers applied a technology known as ATAC-sequencing, a more precise and faster approach, to track waves of histones at unique sites across the genome during the early and late stages of sperm development in mice. ATAC-seq can identify parts of the genome open and closed—in this case, regions that retain the sperm histones—and then make a cut and tag the DNA, which can then be sequenced.

In the mouse models created with the mutated Gcn5 gene, the researchers found these mice to have very low fertility. The researchers also showed that retained histones in normal mice sperm correlated with histone positions in very early embryos, supporting the hypothesis that paternal histones transfer epigenetic information to the next generation.

Having this type of mutant model gives scientists a tool to closely study the mechanisms underlying the mutated sperm's trajectory and understand what effect it may have on the embryo and in development. It also opens an opportunity to study potential therapeutic targets.

"Right now, the burden of IVF and other assisted-reproductive technologies fall on women. Even it's the male factor, it's still women who have to go through hormone injections and procedures," Berger said. "Now imagine being able to apply epigenetic therapeutics to change the levels of histones and protamines in males before embryogenesis? That's one of the questions we want to explore and this model will allow us to move toward that direction."

There are numerous available epigenetic drugs used to treat cancer and other diseases. Given their mechanisms, treating sperm with drugs to increase histone eviction is one potential route to explore.

Limitations with human embryos in science have led to a lack of overall research on infertility and the role of the father's epigenome on embryo development, which underscores the importance of studies such as this, the researchers said.

"There are a lot different factors that can alter the sperm epigenome: diet, drugs, alcohol, for example," Luense said. "We are just now starting to understand how that can affect the child and affect development. These initial, basic studies that we are doing are critical, so we can better understand what's driving these epigenetic mutations."


For more information about the epigenome:

The National Institutes of Health (NIH) offers the NIH Roadmap Epigenomics Project, which provides epigenome maps of a variety of cells to begin to assess the relationship between epigenomics and human disease.

Human Epigenome Toolset from Baylor College of Medicine allows for comparison of the epigenomes of many species and cell types.

Ongoing research is being done with the International Human Epigenome Consortium.

The University of Utah provides an interactive epigenetics tutorial.

The National Human Genome Research Institute provides a fact sheet on Epigenomics.

Many tools for understanding epigenomics are available through the NIH Common Fund Epigenomics Project.


Ver el vídeo: Heritable Epigenetics and the Neo-Lamarckian Revolution (Julio 2022).


Comentarios:

  1. Baen

    Que frase tan elegante

  2. Dinsmore

    Es extraño ver que las personas siguen siendo indiferentes al problema. Quizás esto se deba a la crisis económica mundial. Aunque, por supuesto, es difícil decir inequívocamente. Yo mismo pensé durante unos minutos antes de escribir estas pocas palabras. Quién tiene la culpa y qué hacer es nuestro problema eterno, en mi opinión, Dostoevsky habló sobre esto.



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